Síndrome de Cushing y enfermedad de Cushing: revisión de la patología

Dos personas con síntomas similares acudieron al departamento de endocrinología. Una de ellas era Samantha, de 45 años, que se quejaba de haber ganado mucho peso últimamente. También tenía asma grave, por lo que tomaba glucocorticoesteroides orales. Había tenido muchas infecciones víricas y bacterianas últimamente. En la exploración física se observó obesidad troncal, una gran joroba detrás del cuello y estrías en el abdomen. La presión arterial era elevada y tenía hiperglucemia. La otra persona era Dan, de 38 años, que también era obeso y tenía una cara anormalmente redonda. Tenía hipertensión arterial e hiperglucemia. A diferencia de Samantha, Dan no tomaba ningún medicamento. Se hizo una prueba de cortisol libre en orina de 24 horas a ambos pacientes y las concentraciones fueron altas. Se hicieron más estudios, incluida la concentración de ACTH.

Ambos pacientes padecen un trastorno endocrino que implica altas concentraciones de cortisol. En general, esto se denomina síndrome de Cushing. Si el síndrome de Cushing es el resultado de un adenoma hipofisario que produce un exceso de ACTH, se llama enfermedad de Cushing.

Normalmente, el hipotálamo segrega la hormona liberadora de corticotropina, conocida como CRH,

que estimula la glándula pituitaria para que segregue la hormona adrenocorticótropa, conocida como ACTH. La ACTH se desplaza hasta las glándulas suprarrenales, donde se dirige a las células de la corteza suprarrenal.

La corteza suprarrenal es la parte externa de la glándula suprarrenal y se subdivide en tres capas:

la zona glomerulosa, la zona fascicular y la zona reticular.

La zona fascicular es la zona media y también la más amplia, y la ACTH estimula específicamente las células de esta zona para que secreten cortisol. Se trata de una clase de esteroides, u hormonas liposolubles, llamados glucocorticoesteroides. Los glucocorticoesteroides no son solubles en agua, por lo que la mayor parte del cortisol en la sangre está unido a una proteína portadora especial y solo un 5% no está unido o está libre. De hecho, solo esta pequeña fracción de cortisol libre es biológicamente activa, y sus concentraciones se controlan cuidadosamente. El exceso de cortisol libre se filtra en los riñones y se elimina en la orina.

El cortisol libre en la sangre interviene en varias funciones y forma parte del ritmo circadiano. Las concentraciones de cortisol alcanzan su punto máximo por la mañana, cuando el cuerpo sabe que tiene que «levantarse y ponerse en marcha», y luego descienden por la noche, cuando se prepara para dormir. En momentos de estrés, el cortisol aumenta la gluconeogenia, la proteólisis y la lipólisis. También ayuda a mantener la presión arterial, al aumentar la sensibilidad de los vasos sanguíneos periféricos a las catecolaminas, que provocan una mayor vasoconstricción. Ayuda a amortiguar la respuesta inflamatoria e inmunitaria, reduciendo la producción y liberación de mediadores inflamatorios, así como inhibiendo la proliferación de los linfocitos T. Por último, hay receptores de cortisol en el encéfalo, aunque su efecto total aún no está claro, si bien podría influir en aspectos como el estado de ánimo y la memoria.

Sin embargo, para que todo esto funcione correctamente, las concentraciones de cortisol libre tienen que mantenerse dentro del rango normal.

Para ello, el organismo utiliza la retroalimentación negativa, que significa que las concentraciones elevadas de cortisol indican al hipotálamo y a la hipófisis que deben disminuir su secreción de CRH

y ACTH, respectivamente. Una menor cantidad de CRH también le indica a la hipófisis que produzca menos ACTH, por lo que la hipófisis termina teniendo dos razones para no producir ACTH. Si hay menos ACTH en la circulación, la zona fascicular recibe menos estimulación para producir cortisol y las concentraciones de cortisol vuelven a bajar al rango normal.

El síndrome de Cushing puede estar causado por el cortisol exógeno (procedente de los fármacos utilizados) o por el cortisol endógeno (cuando el organismo produce un exceso de cortisol).

Un hecho importante es que la mayoría de los casos de síndrome de Cushing afectan a personas que utilizan cortisol exógeno, como la prednisona, durante un largo período de tiempo, a menudo como tratamiento de trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, como la artritis reumatoide o el asma mal controlada. Tiene una estructura similar a la del cortisol endógeno e imita sus acciones en varios tejidos.

De hecho, el cortisol exógeno también puede provocar una retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis, lo que conduce a una disminución de la CRH y de la ACTH, que, a su vez, cierra la producción de cortisol de la zona fascicular. Con el tiempo, esta falta de estimulación puede hacer que la zona fascicular de ambas glándulas suprarrenales se reduzca físicamente o se vuelva atrófica. Aunque esto da lugar a una menor producción de cortisol endógeno, sigue sin compensar del todo las enormes concentraciones de cortisol exógeno, lo que provoca el desarrollo del síndrome de Cushing.

Si la medicación se suspende con demasiada brusquedad, las glándulas suprarrenales atrofiadas no pueden producir suficiente cortisol, por lo que se produce una insuficiencia suprarrenal. Si la concentración de cortisol es lo bastante baja, podría producirse una crisis suprarrenal. Se trata de un trastorno potencialmente mortal, con síntomas como fiebre, hipotensión, dolor abdominal intenso con vómitos y diarrea, confusión, psicosis y coma.

Además de por tomar fármacos con esteroides exógenos, el síndrome de Cushing también puede producirse por un aumento de las concentraciones de cortisol endógeno. La causa más frecuente es la enfermedad de Cushing, en la que la hipófisis libera demasiada ACTH. Recuerde que la principal causa es un adenoma hipofisario, que es un tumor benigno de la hipófisis. No se conoce el motivo exacto por el que se desarrolla este tipo de tumor benigno, y el adenoma hipofisario simplemente crece en tamaño y secreta un exceso de ACTH. Esto hace que la zona fascicular de ambas glándulas suprarrenales sufra una hiperplasia y secrete un exceso de cortisol.

Además de los adenomas hipofisarios, existen fuentes ectópicas de ACTH, como en los síndromes paraneoplásicos. Hay que recordar que los más frecuentes son el cáncer de pulmón microcítico y los carcinoides bronquiales. En estos casos, el exceso de ACTH procede de otra zona distinta de la hipófisis, por lo que estos casos no se consideran enfermedad de Cushing.