Leucemias: revisión de la patología

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Case Study0:00–1:35

Un hombre de 65 años, llamado Mike, ingresa en el hospital por una infección de las vías respiratorias inferiores. Refiere propensión a sufrir hematomas en los últimos meses, y unas horas después del ingreso sufre un rápido deterioro y comienza a sangrar por los sitios de venopunción.
Las pruebas de laboratorio muestran un bajo recuento de plaquetas, y el tiempo de sangrado, el TP y el TPT están prolongados.
El fibrinógeno está disminuido y el dímero D está elevado. El frotis de sangre periférica muestra esquistocitos.
La biopsia de médula ósea muestra más de un 30% de blastocitos con bastones de Auer en el citoplasma. En la sala de espera hay una madre con su hijo de 5 años, Luke.
La mujer ha notado que su hijo está menos activo y señala que ha tenido infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores en los últimos meses.
La exploración clínica revela una linfadenopatía difusa. El hemograma muestra anemia y leucopenia, mientras que la biopsia de médula ósea revela más del 30% de blastocitos.
La última persona en la sala es una mujer de 40 años, llamada Mia, que refiere infección recurrente de las vías respiratorias superiores, fatiga progresiva y sensación de plenitud abdominal.
La exploración clínica revela una esplenomegalia grave. El hemograma muestra anemia, aumento de los leucocitos, mientras que el frotis sanguíneo revela un incremento de los granulocitos y formas inmaduras de células mieloides.

Pathology1:35–3:19

La puntuación de fosfatasa alcalina leucocitaria es baja. La biopsia de médula ósea muestra un recuento de blastos del 8%.
En suma, las tres personas tienen leucemia. Las leucemias pueden producirse cuando existe una proliferación descontrolada de leucocitos inmaduros.
El tipo de células más inmaduras se denominan blastos, pero a veces también pueden verse afectadas células cercanas a la madurez que se asemejan a los leucocitos normales.
Sea cual sea el estadio, estas células anómalas se acumulan en la médula ósea o en la sangre. En ello se diferencian de los linfomas, que también pueden surgir de los leucocitos, pero suelen formar tumores sólidos en el tejido linfático, como los ganglios linfáticos, el timo o el bazo.
Las leucemias suelen estar causadas por mutaciones genéticas. Estas mutaciones pueden ser deleciones cromosómicas, en las que falta parte de un cromosoma; trisomías, en las que hay un cromosoma de más, y translocaciones, en las que dos cromosomas se rompen e intercambian partes entre sí.
Independientemente del tipo de mutación, estas células anómalas pueden provocar una disminución de los valores de leucocitos funcionales, lo que debilita el sistema inmunitario y provoca una mayor propensión a las infecciones.
A medida que estas células anómalas siguen proliferando en la médula ósea, ocupan mucho espacio. Esto significa que las otras células sanguíneas normales que crecen en la médula ósea quedan "desplazadas", lo que da lugar a citopenias, como anemia, trombocitopenia y leucopenia.

Leukemias3:19–4:37

A medida que aumenta el número de células alteradas en la médula ósea, estas pasan a la sangre. Algunas de ellas pueden depositarse en órganos y tejidos de todo el cuerpo, como el hígado y el bazo, causando hepatoesplenomegalia, o los ganglios linfáticos, causando linfadenopatía, o la piel, causando la aparición de placas o nódulos de color carne o púrpura en la llamada leucemia cutánea.
Por otra parte, las leucemias se pueden dividir en dos grupos según el tipo de célula. Las leucemias mieloides están causadas por la proliferación de células de la línea mieloide.
Se trata de células como los monocitos o los granulocitos, que incluyen los eosinófilos, los basófilos y los neutrófilos.
También pueden surgir leucemias linfoides, que se producen por la proliferación de células de la línea linfoide. Esto incluye los linfocitos T y B.
Por lo demás, un apunte clave es que las leucemias pueden subdividirse en agudas o crónicas. En general, las leucemias crónicas están causadas por el aumento de la proliferación de leucocitos inmaduros, que pueden tener un aspecto similar al de las células maduras, pero carecen de su funcionalidad.

AML4:37–6:03

Esta es una distinción clave con respecto a las leucemias agudas, en las que los leucocitos anómalos no maduran en absoluto y suelen permanecer en la forma "blástica" más temprana.
Las leucemias agudas incluyen la leucemia mieloide aguda, o LMA, y la leucemia linfoblástica aguda, o LLA, y tienden a progresar rápidamente.
Las leucemias crónicas tienden a progresar con más lentitud e incluyen la leucemia mieloide crónica, o LMC, la leucemia linfocítica crónica, o LLC, y la tricoleucemia.
A continuación analizaremos más detenidamente estos diferentes tipos de leucemias, empezando por las agudas, LMA y LLA. La LMA es más común en los adultos mayores, con una edad media de 65 años, mientras que la LLA es más habitual en los niños, un dato que hay que recordar, ya que la edad del paciente puede ser una pista importante La LMA suele estar causada por translocaciones cromosómicas, como la de los cromosomas 15 y 17.
La LLA también se debe a translocaciones cromosómicas, como la de los cromosomas 12 y 21, o la translocación de los cromosomas 9 y 22, también llamada cromosoma Filadelfia.
Otra afección que suele asociarse tanto a la LMA como a la LLA es el síndrome de Down, causado por un cromosoma 21 adicional.

APL6:03–6:42

El síndrome mielodisplásico, que se caracteriza por una maduración defectuosa de las células mieloides y la acumulación de blastos en la médula ósea, puede conducir a la LMA.
Por lo general, la acumulación es inicialmente inferior al 20% de blastos, suficiente para causar una disminución de la función de los eritrocitos, los granulocitos y las plaquetas.
A medida que la enfermedad progresa, el porcentaje de blastos puede superar el 20% y dar lugar a una LMA con un sustrato de mielodisplasia.

ALL6:42–7:12

Por último, también existen algunos factores de riesgo de la leucemia aguda, como la exposición a la radiación y la quimioterapia alquilante, que puede haberse utilizado como tratamiento para ciertos tipos de cáncer.
Una variación de la LMA es la leucemia promielocítica aguda, o LPA. Este tipo de LMA surge de los promielocitos, que son mieloblastos más maduros.

CML7:12–9:03

Está causada por la translocación de los cromosomas 15 y 17, que da lugar a la formación de un gen de fusión llamado PML/RARA, que interrumpe el gen del receptor de ácido retinoico alfa.
Este gen codifica una proteína que regula la división celular normal. El tratamiento consiste en ácido transretinoico, o vitamina A, y arsénico, que induce la diferenciación de los promielocitos.
La LLA puede clasificarse a su vez en LLA de linfocitos B, con proliferación de precursores de linfocitos B, y LLA de linfocitos T, con proliferación de precursores de linfocitos T.
La LLA de linfocitos B representa aproximadamente el 70-80% de los casos de LLA. Un hecho importante que hay que recordar es que los linfoblastos anómalos de la LLA también pueden infiltrarse en los ganglios linfáticos y otros tejidos linfáticos, por lo que también se llama linfoma linfoblástico.
Cambiemos de asunto y hablemos de las leucemias crónicas, la LMC, la LLC y la tricoleucemia. La causa más común de las leucemias crónicas son las mutaciones, al igual que en las leucemias agudas.
También es importante recordar para los exámenes que la LMC la provoca más comúnmente una translocación cromosómica particular que da lugar a un cromosoma Filadelfia.
Es ahí donde una porción del brazo largo del cromosoma 9 se intercambia con una porción del brazo largo del cromosoma 22.
Como resultado se produce un cromosoma 9 modificado y un cromosoma 22 modificado, y es el cromosoma 22 el que se llama cromosoma Filadelfia.
Así, en el cromosoma Filadelfia, un gen del cromosoma 22, que es el gen BCR, acaba asentado justo al lado de un gen del cromosoma 9, el gen ABL.

CLL9:03–10:27

Cuando se combinan, se forma un gen de fusión llamado BCR-ABL, que codifica una proteína también llamada BCR-ABL, una tirosina cinasa constitutivamente activa, con lo cual BCR-ABL es como un interruptor de "encendido/apagado" que se queda atascado en la posición de "encendido".
Dado que BCR-ABL ayuda a controlar varias funciones celulares, como la división celular, tenerlo siempre "encendido" obliga a las células mieloides a seguir dividiéndose, lo que provoca una acumulación de leucocitos prematuros en la médula ósea.
Los leucocitos prematuros pasan a la sangre y, con el tiempo, se acumulan en el hígado y el bazo, para provocar una "hepatoesplenomegalia".
Como estas células de la LMC se dividen más rápidamente de lo que deberían, existe una alta probabilidad de que se produzcan más mutaciones genéticas.
Es entonces cuando la LMC evoluciona hacia la LMA, que es más grave. Se habla entonces de crisis blástica, relacionada con la trisomía del cromosoma número 8 o la duplicación del cromosoma Filadelfia.
El tratamiento de la LMC consiste en inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL. Por otro lado, la LLC, que se observa con mayor frecuencia en las personas mayores, no está causada por una mutación concreta, sino que puede aparecer a consecuencia de diversas mutaciones cromosómicas que afectan a los linfocitos, en particular a los linfocitos B.

HCL10:27–10:52

Las mutaciones en los genes que codifican la tirosina cinasa de Bruton, por ejemplo, es probablemente lo que impide que los linfocitos B maduren completamente, en una interferencia similar con otras tirosina cinasas que impide la apoptosis celular.

Symptoms10:52–12:56

Al igual que ocurre con los blastos en la LLA, estos linfocitos B parcialmente maduros pueden desplazarse a los tejidos linfáticos, como los ganglios, y causar linfadenopatías.
Con el tiempo, los linfocitos B de estos ganglios se acumulan en masas diferenciadas, o "linfomas", razón por la cual la LLC se denomina a veces linfoma linfocítico pequeño.
La evolución posterior puede adoptar la forma de una transformación de Richter, en la que esos pequeños linfomas se transforman en un linfoma agresivo, que suele ser un linfoma difuso de linfocitos B grandes.
Ahora bien, por alguna razón desconocida, en las personas con LLC, los linfocitos B normales son más propensos a producir autoanticuerpos.
Esto puede provocar trombocitopenia inmunitaria y anemia hemolítica autoinmunitaria. Es importante tener esto en cuenta, porque la médula ósea atestada ya produce menos eritrocitos y plaquetas; en este caso, la destrucción de más eritrocitos y plaquetas puede ser especialmente problemática.
Por último, existe un tipo especial, pero poco frecuente, de leucemia crónica denominada tricoleucemia, que a veces también se clasifica como un subtipo de LLC.
Casi siempre está causada por una mutación activadora del gen BRAF, que aumenta la supervivencia celular. Los linfocitos B afectados tienen proyecciones parecidas a pelos, lo que les da un aspecto difuso.
Suelen acumularse en la médula ósea, provocando una fibrosis que da lugar a una pancitopenia, y también se encuentran en grandes cantidades en el bazo, donde provocan una esplenomegalia grave.
Examinaremos ahora los síntomas de las leucemias agudas. Tanto la LMA como la LLA pueden causar fatiga, debido a la anemia; una mayor facilidad de sangrado, por la trombocitopenia, e infecciones más frecuentes, a consecuencia de la leucopenia.

Diagnosis12:56–16:37

Puede aparecer dolor y sensibilidad en los huesos cuando aumenta la producción de blastos que provoca la expansión de la médula ósea.
La hepatoesplenomegalia suele originar una sensación de plenitud abdominal, mientras que la linfadenopatía causa comúnmente un dolor leve, pero localizado, en los ganglios linfáticos.
Sin embargo, tanto la hepatoesplenomegalia como la linfadenopatía se observan de forma más destacada en la LLA que en la LMA, ya que los linfoblastos se asientan con más frecuencia en órganos como el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.
En la LPA, los promielocitos pueden activar el proceso de coagulación, lo cual, combinado con las plaquetas ya disminuidas, puede dar lugar a una coagulación intravascular diseminada, o CID.
Otro subtipo de LMA, denominado leucemia monocítica aguda, puede causar inflamación y sangrado de las encías debido a la infiltración monocítica.
Un síntoma clínico clave en la LLA de linfocitos T es que los linfoblastos anómalos migran al timo como lo hacen los linfocitos T normales y causan una hipertrofia del timo, que puede presentarse como una masa o un crecimiento en el mediastino.
Esta masa puede comprimir estructuras mediastínicas como grandes vasos, por ejemplo, la vena cava superior, originando el síndrome de la vena cava superior, o el esófago con una disfagia consiguiente, mientras que la compresión de la tráquea provoca disnea y estridor.
Ahora pasaremos a las leucemias crónicas. Los síntomas de la LMC, la LLC y la tricoleucemia también incluyen fatiga, facilidad para sangrar e infecciones frecuentes debido a la anemia, la trombocitopenia y la leucopenia.
Además, la hepatoesplenomegalia es típica en la LMC y suele provocar una sensación de plenitud abdominal, mientras que la LLC se caracteriza por una linfadenopatía que habitualmente provoca un dolor leve, pero localizado en los ganglios linfáticos.
Por su parte, en la tricoleucemia, los pacientes suelen presentar una esplenomegalia masiva, si bien la linfadenopatía periférica es poco frecuente.
Pasaremos a continuación al diagnóstico de las leucemias agudas. El diagnóstico de la LMA y la LLA suele comenzar con un frotis de sangre periférica, que muestra una gran cantidad de blastos, mieloblastos en el caso de la LMA y linfoblastos en el de la LLA.
A ello le sigue una biopsia de médula ósea, que también revela un aumento de blastos. En la leucemia aguda, el porcentaje de células blásticas en la médula ósea pasa de su valor normal del 1-2% a más del 20%.
Un paso importante en el diagnóstico es la diferenciación entre la LMA y la LLA. Puede hacerse identificando los blastos como mieloblastos o linfoblastos en un frotis teñido.
Los mieloblastos suelen ser células grandes con núcleos que contienen cromatina fina y nucléolos prominentes. Las bastones de Auer en el citoplasma, que son agregados cristalizados de la enzima mieloperoxidasa, son una característica clásica de los mieloblastos en la LMA, especialmente en la leucemia promielocítica aguda.

Review16:37–17:28

Por otro lado, los linfoblastos son células relativamente más pequeñas con cromatina gruesa, que se agrupan y tienen escasos nucléolos.
Los linfoblastos poseen muy poco citoplasma, que incluye gránulos de glucógeno. Además, el inmunofenotipo se realiza para detectar ciertos marcadores, por ejemplo, la TdT, una ADN polimerasa que está presente solo en el núcleo del linfoblasto.
Otro concepto que se prueba con frecuencia es que el inmunofenotipo también puede distinguir la LLA de linfocitos B precursores de la de linfocitos T precursores.
Los linfocitos B precursores expresan CD10 y CD22, mientras que los linfocitos T precursores pueden expresar de forma variable CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7 y CD8.

Summary17:28–22:04

Pasaremos al diagnóstico de las leucemias crónicas, específicamente la LMC. También comienza con un frotis de sangre, que muestra una gran cantidad de leucocitos inmaduros que pueden parecer similares a las células maduras.
En la LMC se observa un aumento del número de granulocitos, monocitos y formas inmaduras de células mieloides, como los metamielocitos y los mielocitos.
En el examen podría darse un intento de confundirle al incluir la reacción leucemoide como una opción de respuesta, y esta es una neutrofilia benigna con neutrófilos funcionales.
Dado que la LMC tiene neutrófilos inmaduros no funcionales, cabe diferenciar los dos midiendo una enzima de neutrófilos llamada fosfatasa alcalina leucocitaria, también conocida como puntuación LAP.
En la LMC, hay una puntuación LAP baja como consecuencia de la escasa actividad de los neutrófilos malignos, a diferencia de la reacción leucemoide, que tiene una puntuación LAP normal o aumentada.
La biopsia de médula ósea mostrará menos de un 10% de blastos, pero, durante una crisis blástica, esta cifra podría superar el 20%.
Para un diagnóstico concluyente de la LMC, deben realizarse pruebas genéticas en busca del cromosoma Filadelfia. Ahora bien, en la LLC, el frotis de sangre suele mostrar células "borrosas", que son linfocitos B inmaduros que se rompieron durante el frotis.
Una característica clave de los linfocitos B anómalos es que expresan proteínas particulares en su superficie, como CD5, CD20 y CD23.
También se pueden realizar pruebas genéticas para buscar anomalías cromosómicas asociadas a la LLC. Por último, en la tricoleucemia, el frotis de sangre periférica muestra células con proyecciones filamentosas características en forma de pelo.
La aspiración de la médula ósea será habitualmente una punción seca, ya que la médula ósea es hipocelular y las células se sustituyen por un estroma fibroso.
La inmunofenotipificación por citometría de flujo en busca de CD 20, CD 22, CD 11c y CD 25 también puede ayudar al diagnóstico.
Como breve resumen... Las leucemias pueden producirse cuando existe una proliferación descontrolada de leucocitos inmaduros que se acumulan en la médula ósea, desplazando a las células sanguíneas normales.
Las leucemias incluyen la LMA, la LLA, la LMC, la LLC y la tricoleucemia. Las leucemias pueden presentarse con hallazgos como anemia, trombocitopenia, leucopenia, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía.
Las leucemias agudas suelen estar causadas por la proliferación de blastos y progresan rápidamente, mientras que las leucemias crónicas evolucionan más lentamente y se deben a la proliferación de leucocitos más maduros que no son funcionales.
El diagnóstico puede realizarse a partir de la anamnesis del paciente, la exploración física, el hemograma con frotis de sangre periférica, la biopsia de médula ósea, el inmunofenotipo y las pruebas genéticas.
Volvamos a los casos del principio. Los tres pacientes tienen problemas de infecciones recurrentes debido a la disminución de los leucocitos funcionales.
Mike presenta trombocitopenia y su biopsia de médula ósea mostró más de un 20% de blastos y células con bastones de Auer.
Todo esto apunta a una leucemia promielocítica aguda. La LPA es también la causa de su CID, que dio lugar a una prolongación del TP y el TPT, una disminución del fibrinógeno y una elevación del dímero D y esquistocitos en el frotis de sangre periférica.
También Luke tiene blastos superiores al 20% y, debido a su corta edad, lo más probable es que padezca LLA. Se debe realizar un inmunofenotipo para confirmar la presencia de linfoblastos, y luego distinguir la leucemia de linfocitos B de la leucemia de linfocitos T.
Por último, lo más probable es que Mia sufra LMC, ya que hay un aumento de granulocitos y formas inmaduras de células mieloides en su frotis de sangre.
Su baja puntuación LAP descarta una reacción leucemoide. La esplenomegalia grave es también un signo clásico.
La biopsia de médula ósea muestra blastos inferiores al 10%, lo que sugiere que se encuentra en la fase crónica de la LMC.
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