Trastornos mieloproliferativos: Revisión de la patología

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Case Study0:00–0:50

Una mujer de 70 años llamada Jenny es llevada por su marido a urgencias, quejándose de visión borrosa y cefalea. Su cara parece pletórica y su marido dice que Jenny se ha quejado de un prurito extremo después de las duchas durante los últimos días.
No tiene antecedentes médicos significativos. La analítica muestra un aumento del hematocrito y un ligero aumento de los trombocitos.
El ácido úrico también está alto. Junto a Jenny, hay un hombre de 65 años llamado Seth que llegó con astenia y pérdida de peso progresiva debido a la saciedad temprana.
Su historia clínica anterior es anodina. La exploración clínica revela esplenomegalia.
El hemograma muestra pancitopenia y el frotis de sangre periférica muestra células en forma de lágrima. Tanto Jenny como Seth padecen neoplasias mieloproliferativas.

Pathology0:50–2:22

Son un grupo de neoplasias malignas que se caracterizan por la proliferación de las células de la médula ósea del linaje mieloide.
Esto engloba los eritrocitos, los trombocitos y los granulocitos, que incluyen neutrófilos, basófilos, mastocitos y eosinófilos.
Cada trastorno puede causar potencialmente la proliferación de todas las células mieloides, pero se clasifican en función de la línea celular dominante implicada.
Existe la policitemia vera, para los eritrocitos, la trombocitemia esencial para los trombocitos, la leucemia mieloide crónica, o LMC, para los granulocitos, y la extraña, la mielofibrosis primaria, que no tiene realmente una línea celular dominante, sino que se caracteriza por la fibrosis de la médula ósea.
La LMC se asocia con la translocación 9:22, que es cuando hay una fusión del gen BCR en el cromosoma 22 y el gen de la tirosina cinasa ABL en el cromosoma 9.
Esto se llama el cromosoma Filadelfia. En este vídeo, vamos a centrarnos en los trastornos mieloproliferativos que no están asociados al cromosoma Filadelfia, o los "trastornos mieloproliferativos con cromosoma Filadelfia negativo", como la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria.
Echemos un vistazo más de cerca a estos trastornos mieloproliferativos, empezando por la policitemia vera, donde hay un aumento en la producción de eritrocitos Suele comenzar con una mutación en una sola célula madre hematopoyética, que da lugar a los eritrocitos, los leucocitos y los trombocitos En el 90 por ciento de los pacientes afectados hay una mutación del gen que codifica para una tirosina cinasa no receptora llamada Janus cinasa 2 o JAK2, y eso es algo que es necesario recordar Normalmente, los riñones producen eritropoyetina, que es una hormona que se une a los receptores de las células madre hematopoyéticas y activa la JAK2.

Polycythemia Vera2:22–4:23

Cuando eso ocurre, hace que la célula se divida y produzca así más células sanguíneas. Sin embargo, cuando hay una mutación, esta mantiene la JAK2 activado todo el tiempo, y estas células son capaces de dividirse incluso en ausencia de eritropoyetina.
Esto da lugar a una producción masiva de eritrocitos. Las células intersticiales del riñón perciben los altos niveles de eritrocitos, por lo que disminuyen la producción de eritropoyetina para mantener los niveles de eritrocitos normales.
Sin embargo, a medida que las células mutadas proliferan, se convierten rápidamente en las células hematopoyéticas predominantes en la médula ósea y esto seguirá aumentando los niveles de eritrocitos.
Con el tiempo, estas células comienzan a morir y provocan la fibrosis de la médula ósea. En ese momento, la médula ósea ya no puede producir células sanguíneas, lo que provoca anemia o niveles bajos de eritrocitos, trombocitopenia o niveles bajos de trombocitos y leucopenia o niveles bajos de leucocitos.
Esto se conoce como la fase de gasto. Y una vez que la enfermedad está en la fase de gasto, es realmente una enfermedad diferente.
En ese momento es una mielofibrosis secundaria. El tratamiento de la policitemia vera incluye la flebotomía, la hidroxiurea o un inhibidor de JAK como Ruxolitinib.
La siguiente enfermedad es la trombocitemia esencial, donde hay un aumento en la producción de trombocitos. Puede estar causada por una mutación genética en el gen JAK2, como la policitemia vera.

Essential Thrombocyth.4:23–5:30

Normalmente, el hígado y los riñones producen una hormona llamada trombopoyetina que se une a los receptores de las células hematopoyéticas.
Cuando se une, esas células activan el gen JAK2, que las hace dividirse y madurar hasta convertirse en megacariocitos, que son los encargados de crear las plaquetas.
Pero, a diferencia de la policitemia vera, solo el 50% de los pacientes tienen una mutación JAK2. Pueden tener mutaciones en el receptor de la trombopoyetina, MPL, o en la proteína chaperona, Calreticulina o CalR Las mutaciones de CalR están presentes en el 25% de los pacientes.
Sea cual sea la mutación, la vía de señalización permanece activa todo el tiempo, y eso significa que los trombocitos siguen produciéndose incluso en ausencia de trombopoyetina.
Aunque es infrecuente, la trombocitemia esencial puede convertirse en mielofibrosis y leucemia aguda. Hablemos de la mielofibrosis primaria que, a diferencia de la secundaria, no está causada por otra enfermedad.

Myelofibrosis5:30–6:38

Por eso también se llama mielofibrosis idiopática crónica. Aunque la mielofibrosis primaria es una neoplasia mieloproliferativa, no siempre provoca una elevación del recuento celular.
Eso es porque es resultado de una proliferación anómala de megacariocitos que, en lugar de fabricar trombocitos, fabrican citocinas, y una muy importante es el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o PDGF Esta citocina estimula el depósito excesivo de colágeno en la médula ósea, que sustituye a las células madre hematopoyéticas, provocando anemi Los recuentos de leucocitos y trombocitos son variables, y pueden estar aumentados, normales o disminuidos en función de la cantidad de médula ósea fibrosada.
Recuerde que el 50% de los pacientes con mielofibrosis tiene una mutación JAK2, y el 25% tiene una mutación CalR, y eso es exactamente lo mismo que en la trombocitemia esencial.
La mayoría de los pacientes con trastornos mieloproliferativos no tiene síntomas y se descubre incidentalmente cuando se hace un hemograma completo por otra razón.

Symptoms6:38–10:41

Pero, a veces, los síntomas pueden aparecer y hay que recordarlos, ya que son muy importantes. En la policitemia vera, todos esos eritrocitos de más en la sangre pueden hacerla lenta y muy viscosa La hiperviscosidad provoca estasis en la circulación, lo que aumenta la formación de coágulos de sangre en diferentes tejidos, provocando diversos síntomas En el cerebro, pueden causar visión borrosa, cefalea o accidentes cerebrovasculares.
En el corazón, pueden provocar una angina de pecho o un infarto de miocardio. Los coágulos sanguíneos también pueden formarse en lugares inusuales, como el estómago, donde pueden provocar una ulceración gastroduodenal, o en las venas hepáticas, pueden dar lugar al síndrome de Budd-Chiari, caracterizado por la tríada de dolor abdominal, ascitis y hepatomegalia.
Además, la cara puede aparecer pletórica, lo que significa un rubor constante, porque más eritrocitos significa más enrojecimiento.
Dado que las neoplasias mieloproliferativas pueden provocar un aumento de todas las células mieloides, los mastocitos también pueden estar aumentados en la policitemia vera.
Por lo tanto, después de las duchas calientes se produce prurito o picor, y se cree que esto se debe al aumento de la liberación de histamina de los mastocitos en respuesta al calo Ahora bien, la cara pletórica y el prurito después de una ducha caliente son probablemente las mejores pistas que se pueden tener con respecto a la policitemia vera.
Una presentación rara, pero característica de la policitemia vera, es la eritromelalgia; que son episodios de enrojecimiento y calor intenso y dolor en las palmas de las manos y plantas de los pies, causados por pequeños coágulos de sangre en las extremidades distales.
Estos coágulos de sangre pueden manifestarse por la hiperviscosidad, que predispone a los pacientes a la trombosis, pero también pueden estar relacionados con un aumento del recuento de trombocitos en los pacientes con policitemia vera.
Una mayor proliferación de eritrocitos implica una mayor síntesis de ADN y ARN, lo que se traduce en un mayor metabolismo de las purina Las purinas se metabolizan en ácido úrico, y este aumento del metabolismo puede dar lugar a una hiperuricemia, que puede provocar got La gota suele presentarse con una artralgia aguda, especialmente en el dedo gordo del pie.
El bazo, que es un poco como una residencia de ancianos para los eritrocitos viejos, empieza a llenarse mucho, lo que da lugar a la esplenomegalia.
El bazo agrandado puede empujar contra la pared del estómago cercana, causando saciedad temprana y eventual pérdida de peso.
Pasando a la trombocitemia esencial, algunos pacientes pueden presentar síntomas como astenia, cefalea, mareos, náuseas, acúfenos y entumecimiento de manos y pies.
Además, pueden tener complicaciones similares a las de la policitemia vera, como complicaciones trombóticas, eritromelalgia y esplenomegalia porque el bazo se infiltra con trombocitos.
Pero el prurito es poco frecuente en la trombocitemia esencial y esto puede ayudar a diferenciar entre los dos. Además, si el recuento de trombocitos (plaquetas) supera el millón, no son capaces de funcionar en un entorno tan saturado, y el paciente queda paradójicamente predispuesto a las hemorragias En la mielofibrosis, todas esas citocinas adicionales producidas por los megacariocitos pueden liberarse en la sangre, desencadenando síntomas constitucionales como fiebre, pérdida de peso y disminución del apetito.
Además, una vez que la médula ósea se vuelve fibrótica, deja de hacer su trabajo de producir nuevas células sanguíneas como los eritrocitos, lo que provoca síntomas de anemia como palidez y astenia.
Además, otro hecho de gran interés es que los órganos hematopoyéticos de reserva, como el hígado y sobre todo el bazo, pueden aumentar de tamaño de forma masiva al tratar de recuperarse, un proceso llamado hematopoyesis extramedular.
Al igual que en la policitemia vera, la esplenomegalia puede provocar saciedad precoz y pérdida de peso. Hablemos del diagnóstico.

Diagnosis10:41–16:55

Los trastornos mieloproliferativos son diagnósticos de exclusión. Así, por ejemplo, cuando se observa un aumento de los eritrocitos, o policitemia, hay que pensar en todas las demás causas antes de considerar la policitemia vera.
La policitemia se produce cuando el nivel de hemoglobina es superior a 16,5 gramos por decilitro en los hombres o superior a 16,0 gramos por decilitro en las mujeres, o un hematocrito superior al 49% en los hombres, o superior al 48% en las mujeres.
Las mujeres tienen un límite más bajo porque normalmente pierden algo de sangre con la menstruación. Podría ser necesario diferenciar entre la policitemia vera, que también se conoce como policitemia primaria, y la policitemia secundaria, que se clasifica a su vez en policitemia relativa, policitemia absoluta apropiada y policitemia absoluta inapropiada.
Para diferenciar las causas de la policitemia, vamos a observar cuatro parámetros de laboratorio: volumen de plasma, masa de eritrocitos, saturación de oxígeno y niveles de eritropoyetina.
Así pues, empezando por la policitemia secundaria, la policitemia relativa se produce cuando algo como la deshidratación, el uso de diuréticos o una lesión por quemadura provoca una disminución del volumen plasmático, lo que da lugar a un aumento aparente de los eritrocitos, pero estos solo aumentan en relación con el plasma Por lo tanto, no esperamos ningún cambio en la masa de eritrocitos, la saturación de oxígeno y los niveles de eritr opoyetin Un concepto clave que se evalúa con frecuencia es la policitemia absoluta apropiada, que es la respuesta fisiológica a cualquier causa de hipoxia crónic Eso incluye la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o EPOC, la apnea obstructiva del sueño, que se caracteriza por episodios recurrentes de asfixia durante el sueño, las cardiopatías congénitas o incluso la subida a una montaña.
En respuesta a la disminución de la saturación de oxígeno, las células peritubulares de la corteza renal producen más eritropoyetina, lo que indica a la médula ósea que produzca más eritrocitos para compensar la hipoxia.
Con el tiempo, la masa de eritrocitos aumenta, mientras que el volumen de plasma se mantiene más o menos igual. Ahora bien, la policitemia absoluta inapropiada, por otro lado, no es una especie de respuesta fisiológica normal.
En cambio, se produce debido a la sobreproducción patológica de eritropoyetina a partir de tumores malignos como el carcinoma de células renales, el carcinoma hepatocelular, el hemangioblastoma cerebeloso, el leiomioma o el feocromocitoma Los niveles de eritropoyetina y la masa de eritrocitos están altos, pero la saturación de oxígeno y el volumen plasmático son normales.
Si se han excluido las causas secundarias de la policitemia, es el momento de considerar la policitemia vera. El análisis incluye una analítica, que mostrará un aumento de la hemoglobina, el hematocrito y la masa de eritrocitos, así como un ligero aumento de los leucocitos y los trombocito Además, los niveles de ácido úrico pueden aumentar y los niveles de eritropoyetina disminuyen.
Por otro lado, se realiza una biopsia de médula ósea y se analiza la presencia de la mutación JAK2 en las células. Hay que recordar que el diagnóstico de policitemia vera depende de que haya un aumento de la hemoglobina o del hematocrito y de que una biopsia de médula ósea muestre un aumento de la proliferación de todas las células mieloides, junto con una disminución de los niveles de eritropoyetina o la presencia de una mutación JAK2.
En cuanto a la trombocitosis, se define como un recuento de trombocitos de más de 450.000. La causa más frecuente es la trombocitosis reactiva, que es una reacción de la médula ósea para fabricar más trombocitos cuando el cuerpo experimenta algo como una hemorragia, una anemia por deficiencia de hierro o una inflamación.
En afecciones inflamatorias como una infección, las citocinas como la interleucina 6 estimulan la producción de trombocitos Además, dado que el bazo alberga normalmente alrededor de un tercio de la reserva periférica de trombocitos, puede haber una trombocitosis en los pacientes que se han sometido a una esplenectomía.
Una vez que se han excluido estas causas de trombocitosis, vale la pena considerar la trombocitemia esencial. En la trombocitemia esencial, un análisis de laboratorio incluye un hemograma completo, que mostrará un aumento del recuento de trombocitos, y posiblemente un aumento en el recuento de leucocitos y de hemoglobina también.
Los estudios de hierro, incluidos los niveles de hierro y ferritina en suero, ayudan a descartar una trombocitosis reactiva debida a una anemia por deficiencia de hierro Los cuatro criterios principales para diagnosticar la trombocitemia esencial son un aumento del recuento de trombocitos, una biopsia de médula ósea que muestre un aumento de megacariocitos, la identificación de una mutación genética como JAK2 o CalR, y no tener un diagnóstico alternativo como la policitemia vera o la LMC.
Un criterio menor es la ausencia de cualquier indicador de trombocitosis reactiva. Para diagnosticar la trombocitemia esencial, deben cumplirse los cuatro criterios principales, o bien tres criterios principales y uno menor.
Por último, la mielofibrosis puede ser primaria, y esa es la neoplasia mieloproliferativa, o secundaria, que es cuando es la complicación de una leucemia, de enfermedades autoinmunes como el LES, de toxinas como el benceno, o incluso de enfermedades de almacenamiento de glucógeno como la enfermedad de Gaucher.
Una vez excluidas estas causas secundarias, se considera la mielofibrosis primaria. Un frotis de sangre periférica muestra típicamente células en forma de lágrima, o dacriocitos, que son eritrocitos que apenas se han escurrido del estrecho entorno de la médula ósea fibrót ica.
Además, al intentar aspirar una muestra de la médula ósea, a veces ninguna de las células puede salir debido a la fibrosis, y esto se denomina "punción seca".
Las neoplasias mieloproliferativas son un grupo de enfermedades neoplásicas que se caracterizan por la proliferación de las células de la médula ósea del linaje mieloide y se clasifican en función de la célula predominante, por lo que existe la policitemia vera para los eritrocitos, la trombocitemia esencial para los trombocitos y la leucemia mieloide crónica para los granulocitos.

Review16:55–17:56

También existe la mielofibrosis primaria, que se caracteriza por la fibrosis de la médula ósea debida al aumento de megacariocitos que da lugar a depósitos de colágeno en la médula ósea.
En la policitemia vera, casi todos los pacientes tienen una mutación JAK2, mientras que en la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria, el 50% tiene una mutación JAK2 y el 25% una mutación CalR.
La LMC se caracteriza por la presencia del cromosoma Filadelfia 9:22. La mayoría de los pacientes es asintomática y se descubre incidentalmente cuando se realiza un hemograma por otro motiv Los trastornos mieloproliferativos son diagnósticos de exclusión.
Volvamos a los casos del principio. Debido a sus síntomas de hiperviscosidad, plétora, prurito después de las duchas y aumento del hematocrito, lo más probable es que Jenny tenga policitemia.

Summary17:56–18:46

Deben excluirse las causas secundarias para considerar la policitemia vera y los niveles de eritropoyetina serán bajos. Para confirmar el diagnóstico debe realizarse una médula ósea que muestre un aumento de la proliferación de todas las células mieloides o una prueba genética de la mutación JAK2.
Debido a sus síntomas de astenia, esplenomegalia masiva y pancitopenia con células en forma de lágrima en el frotis de sangre periférica, lo más probable es que Seth tenga mielofibrosis La biopsia de médula ósea será una "punción seca" y para diagnosticar la mielofibrosis primaria hay que excluir las causas secundarias...
Y esa es la patología de los trastornos mieloproliferativos en pocas palabras.
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