Trastornos de la unión neuromuscular: revisión de la patología

Chapters:

Ver video solo

Case Study0:00–1:14

Mientras hace sus rondas, ve a Kira, una mujer de 23 años que presenta una serie de síntomas recurrentes que empeoran a medida que avanza el día.
Entre ellos se encuentran la dificultad para hablar y para deglutir y la visión doble. También menciona que siente la cabeza pesada y que le cuesta mantenerse en pie.
Asimismo, se queja de que tiene los brazos tan débiles que ni siquiera puede cepillarse el pelo. Además, informa de una gran astenia y disnea.
En la exploración, la sensibilidad y los reflejos son normales. A continuación, acude a consulta Jonathan, un hombre de 62 años, con antecedentes de debilidad muscular en las piernas que le impide hacer cosas sencillas como subir escaleras o ponerse de pie, una sensación que mejora cuanto más utiliza las pier También informa de disnea, astenia, sequedad de boca, impotencia y pérdida de peso involuntaria.
La exploración revela que pesa muy poco y tiene las pupilas dilatadas. Los reflejos están inicialmente ausentes, aunque se activan tras un breve período de ejercicio.
Se obtuvieron análisis de sangre que, en Kira, detectaron anticuerpos contra el receptor de acetilcolina y, en Jonathan, anticuerpos contra los canales de calcio regulados por voltaje.
Ambos parecen tener algún tipo de enfermedad de la unión neuromuscular. A continuación, revisemos la fisiología.

Physiology1:14–1:59

En la función neuromuscular normal, un impulso nervioso es transportado por el axón desde la médula espinal, hasta las terminaciones nerviosas, en la unión neuromuscular, donde el impulso se transfiere a la célula muscular.
En este caso, el impulso nervioso conduce a la apertura de los canales de calcio regulados por voltaje, lo que provoca una afluencia de iones calcio en el terminal nervioso, lo que desencadena la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana plasmática.
Estas vesículas sinápticas contienen un neurotransmisor llamado acetilcolina, que se libera en la hendidura sináptica. A continuación, el neurotransmisor se une a los receptores nicotínicos de la acetilcolina en las membranas de las células musculares y activa una reacción en cadena en los músculos que, en última instancia, provoca su contracción.
Se conocen dos enfermedades comúnmente contrastadas que afectan a la unión neuromuscular. La primera es la miastenia grave, la más común.

Myasthenia Gravis1:59–4:07

Se trata de una enfermedad autoinmune que provoca diversos grados de debilidad muscular en el esqueleto, especialmente en mujeres de 20 a 30 años y en hombres de 60 a 70 años.
La causa de esta extraña distribución "bimodal" de la edad de inicio no está clara. Sin embargo, lo que parece contrastado es que la enfermedad está marcada por una hipersensibilidad de tipo II mediada por anticuerpos.
Comienza cuando los linfocitos B se activan de forma inapropiada y empiezan a producir anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina de las células musculares.
Los anticuerpos se unen a estos receptores, y una vez que lo hacen, los receptores son incapaces de unirse a la acetilcolin Sin acetilcolina, los músculos no se contraen como deberían cuando reciben la señal de "contracción" del sistema nervioso central.
Los anticuerpos de receptores anti-acetilcolina pueden activar también la vía clásica del complemento. El sistema del complemento es una familia de pequeñas proteínas que funcionan en una cascada enzimática para luchar contra los patógenos La activación del complemento provoca la inflamación y la destrucción de las células musculares, reduciendo el número de receptores de acetilcolina en la superficie de las células musculares, lo que perjudica aún más la contracción.
Una minoría de personas con miastenia grave produce otro tipo de anticuerpo llamado anticuerpo tirosina cinasa del receptor específico del músculo, que ataca a las proteínas del interior de los miocitos en lugar de a los receptores nicotínicos de la acetilcolina, lo cual provoca también un deterioro de las células muscular Se desconoce el desencadenante de la producción de autoanticuerpos, pero el trastorno puede estar asociado a otras enfermedades.
Por ejemplo, la miastenia grave puede presentarse como un síndrome paraneoplásico, que es una afección que surge como resultado de un cáncer en otra parte del organismo.
El responsable suele ser un carcinoma broncógeno o una neoplasia tímica, también llamada timoma, que genera una respuesta inmunitaria que da lugar a la producción de autoanticuerpos.
Otras afecciones asociadas a la enfermedad son el hipertiroidismo, la hiperplasia del timo y trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la anemia perniciosa.
En cuanto a los síntomas, el sello distintivo de interés de la miastenia grave es la debilidad muscular que empeora tras períodos de actividad y mejora tras el descanso.

Myasthenia Gr. Symptoms4:07–6:05

Las manifestaciones también fluctúan en intensidad a lo largo de los minutos, las horas y los días, y tienden a mejorar con el frío.
Así pues, la miastenia grave puede afectar inicialmente a los músculos alrededor de los ojos, que podrían ser los únicos signos de la enfermedad.
Cuando esto ocurre, se habla de miastenia grave ocular, que suele evolucionar hacia una miastenia grave generalizada al cabo de unos años.
Estos músculos controlan el movimiento del ojo y de los párpados, por lo que, al no poder contraerse, las personas pueden desarrollar diplopía o visión doble, así como ptosis o párpados caídos.
Los músculos del cuello también pueden debilitarse, y estas personas sienten que les pesa la cabeza y les cuesta mantenerse erguidos.
Cuando los músculos de los brazos y las piernas se ven afectados, las personas pueden experimentar dificultades para caminar, subir escaleras y realizar tareas sencillas como peinarse y cepillarse los dientes.
En otros casos, presentan síntomas bulbares, causados por la debilidad de los músculos de la boca y la garganta responsables del habla y de la deglución.
Estos síntomas pueden incluir un cambio en la voz y dificultad para hablar, regurgitación nasal, dificultades para masticar, asfixia y disfagia, o dificultad para deglutir.
Si algunos músculos se ven afectados, las personas pueden desarrollar una crisis miasténica, que es una manifestación de la enfermedad que pone en peligro la vi Esta evolución puede aparecer cuando disminuye la función de los músculos que controlan la respiración, como los músculos intercostales o el diafragma, con posible disnea y, con el tiempo, insuficiencia respiratoria Una vez que se inicia la insuficiencia respiratoria, puede producirse rápidamente una insuficiencia respiratoria.
El diagnóstico suele basarse en síntomas indiciarios y en la presencia del anticuerpo contra el receptor de acetilcolina en el sue Durante una exploración física podría apreciarse el signo del ordeñador.

Myasthenia Gr. Diagnosis6:05–8:21

En este caso se pide a la persona que apriete la mano del profesional sanitario y su prensión puede alternar entre débil y normal, lo que se asemeja a un movimiento de ordeño.
Un hecho interesante que ha de tenerse en cuenta es que la sensibilidad y los reflejos tendinosos profundos son normales.
En cuanto a las pruebas de laboratorio, alrededor de una cuarta parte de los afectados no tienen anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en el suero; en estas personas debe probarse el anticuerpo contra la tirosina cinasa del receptor específico del músculo.
También se puede realizar una electromiografía de fibra única, una prueba que utiliza estímulos eléctricos repetitivos para evaluar la función muscular, y que suele detectar una transmisión neuromuscular anóma En ocasiones, el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa de acción prolongada, como la piridostigmina, puede provocar una crisis colinérgica debido a la liberación de demasiada acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que provoca una sobreestimulación.
Dado que una crisis colinérgica es casi idéntica a una miasténica, se puede utilizar la prueba del edrofonio o del Tensilon para diferenciarlas.
La prueba utiliza inyecciones de cloruro de edrofonio, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, para bloquear brevemente la descomposición de la acetilcolina y aumentar temporalmente su concentración en la unión neuromuscular.
En la miastenia grave, esto es suficiente para superar los síntomas causados por la disminución del número de receptores disponibles, por lo que la debilidad mejorará.
Las pruebas de función tiroidea están indicadas para descartar la enfermedad de Graves o el hipertiroidismo asociados. Estas pruebas son esenciales, especialmente en personas con miastenia grave ocular, donde es frecuente el hipertiroidismo concomitante.
Del mismo modo, una vez diagnosticada la miastenia, debe realizarse una TC o una RM de tórax para comprobar si existe hiperplasia tímica y timoma.
Los pacientes con crisis de miastenia deben ser evaluados en busca de un desencadenante infeccioso y de debilidad muscular respiratoria mediante pruebas de función pulmonar.
Otros factores desencadenantes de la miastenia de alto interés son una intervención quirúrgica, el embarazo y el parto. El tratamiento consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa como la neostigmina o la piridostigmina.

Myasthenia Gr. Treatment8:21–9:14

Estos fármacos impiden que la acetilcolinesterasa degrade la acetilcolina, lo que aumenta su concentración alrededor de las células musculares y, posteriormente, contrarrestan los efectos de los anticuerpos del receptor de acetilcolina.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa pueden provocar efectos adversos relacionados con la sobreestimulación nicotínica y muscarínica, los dos receptores de la acetilcolina.
Estos efectos se controlan con un agente antimuscarínico como la escopolamina. Además, los casos graves de miastenia grave también pueden tratarse con fármacos inmunosupresores, como la prednisona, que reducen la producción de anticuerpos dañinos.
Por último, muchas personas con miastenia grave se someten a la extirpación quirúrgica del timo, o timectomía, que puede mejorar los síntomas incluso en quienes no parecen tener ningún problema con la glándula del timo en sí.
Pasemos a continuación al síndrome miasténico de Lambert-Eaton, abreviado como SMLE. Se trata de una rara enfermedad autoinmune que ataca el sistema nervioso periférico, causando debilidad muscular en las extremidade El sistema nervioso periférico incluye los nervios que conectan el sistema nervioso central con los músculos y los órgano Puede dividirse en el sistema nervioso somático, que controla los movimientos voluntarios de los músculos esqueléticos, y el sistema nervioso autónomo.

LEMS9:14–11:14

Este último puede sibdividirse en simpático y parasimpático, y controla la contracción involuntaria de los músculos lisos y la secreción de las glándula El SMLE afecta principalmente al sistema nervioso somático y, en menor medida, a la parte parasimpática del sistema nervioso autónomo.
Al igual que la miastenia grave, se caracteriza por una reacción de hipersensibilidad de tipo II. En este caso, los linfocitos B producen inadecuadamente anticuerpos contra los canales de calcio presinápticos regulados por voltaje en las motoneuronas Como consecuencia, los anticuerpos se unen y bloquean los canales, dejando solo algunos viables.
Ahora bien, estos solo pueden generar realmente un bajo valor de calcio dentro de la neurona, no suficiente para desencadenar la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular y provocar la contracción de los músculos.
Sin embargo, con la estimulación repetida de los impulsos eléctricos del encéfalo, es posible que una cantidad suficiente de calcio logre atravesar los escasos canales de calcio libres, para dar lugar a la liberación de acetilcolina y a la contracción muscul Por eso, a diferencia de la miastenia, la debilidad muscular en el SMLE tiende a mejorar cuanto más se utilizan los músculos afectado Ahora bien, el SMLE se asocia normalmente con el cáncer de pulmón microcítico, lo que hace que la afección se considere un síndrome paraneoplásico.
Dado que el cáncer de pulmón microcítico expresa los mismos canales de calcio que se encuentran en las motoneuronas, cuando los linfocitos B generan anticuerpos contra las células cancerosas, los anticuerpos también pueden atacar por error los canales de calcio presinápticos regulados por voltaje de las motoneuronas.
Otras enfermedades autoinmunes con las que puede asociarse el SMLE son la tiroiditis de Hashimoto y la diabetes mellitus de tipo 1, aunque el mecanismo preciso no está claro.
En cuanto a los síntomas, un hecho característico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton es que está marcado por un fenómeno de calentamiento, en el que los síntomas se alivian temporalmente tras el uso repetido de los músculos.

LEMS Symptoms11:14–12:34

Lo más habitual es que la enfermedad provoque una debilidad simétrica de los músculos proximales, que son los más cercanos al tronco, como los de los hombros, las caderas y los musl En comparación con la miastenia grave, es más probable que se vean afectados los miembros inferiores.
En los exámenes, se presentan a menudo preguntas en las que la persona tiene dificultades para subir escaleras, levantarse de una posición sentada y alzar el brazo para cepillarse el pelo.
En las fases avanzadas de la enfermedad, los afectados también pueden desarrollar debilidad en los músculos respiratorios, con posibilidad de insuficiencia respiratoria, aunque no tan habitual como en la miastenia grave.
Aparte del músculo esquelético, el sistema nervioso autónomo también requiere la neurotransmisión de acetilcolina, lo que significa que la mayoría de las personas con síndrome miasténico de Lambert-Eaton tendrán síntomas en el sistema nervioso autónomo.
Entre estos síntomas se encuentran sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, dilatación de las pupilas y problemas urinarios y de erección.
Los canales de calcio regulados por voltaje también se encuentran en el cerebelo, lo que explica por qué algunos experimentan problemas de coordinación.
Las personas afectadas también pueden presentar una mayor astenia y una pérdida de peso involuntaria si se trata de un cáncer de pulmón.

LEMS Diagnosis12:34–13:16

El diagnóstico en el SMLE se basa en síntomas indiciarios y en una batería de pruebas. A diferencia de la miastenia grave, los reflejos suelen ser débiles o estar ausentes, pero la sensibilidad sigue intacta.
Las pruebas de laboratorio pueden detectar autoanticuerpos contra los canales de calcio regulados por voltaje en el suero de la persona, y la electromiografía muestra una respuesta incremental a la estimulación nerviosa repetitiva.
También se puede utilizar la prueba de Tensilon; a diferencia de la miastenia, en el SMLE suele haber una mínima mejoría de la debilidad muscular, pero los síntomas no empeoran como en una crisis colinérgica.
Una vez confirmado el diagnóstico, se suele realizar una TC de tórax para buscar signos de un cáncer de pulmón microcítico subyacente.

LEMS Treatment13:16–14:20

Si se trata de un cáncer de pulmón microcítico, el objetivo principal es el tratamiento del cáncer, normalmente mediante cirugía o quimioterapia y radioterapia.
Sin embargo, cuando no hay un cáncer de pulmón asociado, el tratamiento consiste principalmente en guanidina, que puede aumentar la concentración de calcio intracelular libre y las concentraciones de acetilcolina en la unión neuromuscular, y en 3,4-diaminopiridina, que aumenta las concentraciones de acetilcolina al bloquear las células para que no liberen potasio.
Ahora, la 3,4-diaminopiridina puede utilizarse como monoterapia o en combinación con la guanidina, pero la guanidina no sirve sola, pues no es tan eficaz.
Si es necesario, a veces se puede recurrir a fármacos inmunosupresores como los esteroides y la terapia de inmunoglobulina intravenosa, para unir y neutralizar los autoanticuerpos Ocasionalmente, los casos más graves pueden tratarse con un intercambio de plasma, como la plasmaféresis, que consiste en eliminar las proteínas del plasma, como los anticuerpos, y sustituirlas por plasma de un donante sano.
Como breve resumen... La miastenia grave se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra los receptores nicotínicos de acetilcolina en la superficie de las células musculares.

Review14:20–15:52

El rasgo distintivo de la miastenia grave es la debilidad muscular que empeora tras períodos de actividad y mejora tras un tiempo de descanso.
Cuando el ojo está afectado, las personas pueden desarrollar diplopía y ptosis. La debilidad de los músculos del cuello puede hacer que las personas sientan la cabeza pesada y tengan dificultades para mantenerla erguida La afectación de brazos y piernas provoca dificultades para caminar, subir escaleras y realizar tareas sencillas.
También pueden presentarse síntomas bulbares, como dificultad para hablar, regurgitación nasal, dificultades para masticar, asfixia y disfagia.
Otros pacientes pueden desarrollar una crisis miasténica en la que los músculos respiratorios se ven afectados, provocando una insuficiencia respiratoria.
El diagnóstico se basa en síntomas indiciarios y en la presencia de los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina en el suer Por su parte, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton está causado por autoanticuerpos que se dirigen a los canales de calcio regulados por voltaje de las motoneuronas Normalmente, hay una debilidad muscular simétrica de los músculos proximales que mejora temporalmente después del uso.
Clásicamente, puede conllevar dificultades para subir escaleras, ponerse de pie y cepillarse el pelo. A diferencia de la miastenia grave, la debilidad afecta más a las piernas que a los brazos y los reflejos están debilitados o ausentes.
Los síntomas del sistema nervioso autónomo incluyen sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, pupilas dilatadas y problemas urinarios y de erección.
El diagnóstico se basa en síntomas indiciarios y en los autoanticuerpos contra los canales de calcio regulados por voltaje en el suero de la person Kira presenta una serie de síntomas progresivos que empeoran a lo largo del día.

Summary15:52–16:58

Entre ellos se encuentran dificultad para hablar y para deglutir, visión doble y debilidad del cuello y los brazo Además, informa de una gran fatiga y disnea.
En la exploración, la sensibilidad y los reflejos son normales. Ahora bien, estos síntomas parecen apuntar a una miastenia grave, especialmente porque empeoran con el uso.
El diagnóstico se confirmó mediante análisis de sangre, que mostraron anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en la sangre de Kira.
Jonathan presenta una debilidad muscular en las piernas que mejora cuanto más las utiliza. También refiere sequedad de boca e impotencia, que son síntomas del sistema nervioso autónomo, así como pérdida de peso involuntari En la exploración, los reflejos están inicialmente ausentes.
El hecho de que su debilidad en las piernas mejore con el uso de los músculos y que sus reflejos estén ausentes hace pensar en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, mientras que la pérdida de peso apunta a una posible neoplasia maligna.
El diagnóstico se confirmó por la presencia de anticuerpos contra el canal de calcio regulado por voltaje presináptico en la sangre de Jonathan.
Podría ser necesaria una radiografía de tórax para buscar un cáncer de pulmón, dado que el paciente ha perdido mucho peso y experimenta disnea.