Farmacodinámica: desensibilización y tolerancia

Definitions & Key takeaways

Desensitization and tolerance are two related but distinct concepts that describe changes in the body's response to a drug over time. Desensitization refers to a decrease in the response of a receptor to a drug, resulting in a reduced effect of the drug. This can occur due to a decrease in the number of receptors or a change in the way the receptors interact with the drug.

Tolerance refers to a decrease in the effectiveness of a drug over time, requiring the use of higher doses to achieve the same effect. Tolerance can occur due to several mechanisms, such as changes in the number or function of receptors, changes in the way drugs are metabolized, or changes in the way drugs are transported across the blood-brain barrier.

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Introduction0:00–0:42

La farmacodinámica trata de los mecanismos y los efectos de las medicaciones en el organismo. Expresado en términos más sencillos, estudia lo que hacen los medicamentos en el cuerpo y cómo es su actuación.
Para que tengan efecto, la mayoría de los medicamentos tienen que llegar a sus células diana y unirse a un receptor Los receptores son proteínas especializadas, tanto en la membrana celular como en el interior de la célula, que pueden unirse a un ligando Ese ligando podría ser un agonista, que es una molécula que se une y activa un receptor.
Ello significa que el receptor cambia su forma o su actividad, lo que da lugar a una cascada de señales de moléculas intracelulares (los segundos mensajeros) que, en última instancia, deriva en algún cambio en la función de la célul Si se exponen masivamente los receptores a sus agonistas, se obtendrá una enorme cascada de señales y una respuesta celula No obstante, si se inunda de forma continua o persistente ese receptor con el mismo agonista a la misma dosis, lo que ocurrirá es que la capacidad del agonista para producir esa respuesta disminuirá.

Desensitization0:42–3:26

En realidad, se trata de un mecanismo de defensa por el que las células evitan su sobreestimulación por parte de los agonistas.
Si este hecho ocurre muy rápidamente, por ejemplo en unos minutos, se habla de desensibilización o taquifilaxia. Cuando ocurre de forma más gradual, como en el transcurso de días o semanas, se llama toleranci La desensibilización puede producirse con la dosis inicial de un medicamento, mientras que la tolerancia suele aparecer con dosis repetidas.
Así pues, existen varios mecanismos responsables de estos fenómenos. En primer lugar, la exposición crónica a los agonistas provoca una disminución del número de receptores.
La disminución del número de receptores podría deberse a la reducción de la síntesis de nuevos receptores, también conocida como regulación negativa.
Además, la exposición crónica aumenta la degradación de los receptores preexistentes a través de la endocitosis, también conocida como secuestro o internalización.
Es entonces cuando la célula engulle el receptor en vesículas que se desprenden de la membrana celular y las envía al lisosoma para su digestión.
Este fenómeno puede observarse en los consumidores crónicos de opiáceos y otras drogas, en los que los receptores diana están regulados negativamente, por lo que se necesita una dosis mayor para conseguir el mismo efecto.
Otra posibilidad es que los receptores se modifiquen y se "desacoplen" de su vía de señalización intracelular, lo que significa que ya no pueden activar las proteínas mensajeras secundarias.
Cuando se exponen a altas dosis de epinefrina, los receptores acoplados a la proteína G, o GPCR, son fosforilados por enzimas intracelulares, llamadas cinasas de receptores acoplados a la proteína G o GRK A continuación, los grupos fosforilo se unen a unas proteínas voluminosas llamadas arrestinas, que impiden que el receptor active sus proteínas vecinas de unión a nucleótidos de guanina o proteínas Al mismo tiempo, las arrestinas marcan los receptores para la endocitosis, reduciendo el número de receptores en la membrana celular En otros casos, la desensibilización o la tolerancia surgen del agotamiento de las moléculas mensajeras intermedias.
Así sucede, por ejemplo, con la anfetamina, que normalmente provoca la liberación de aminas, como la dopamina, la serotonina y la noradrenalina, desde la terminal nerviosa hasta la hendidura sináptica.
Sin embargo, las reservas de aminas son limitadas, por lo que el uso continuado de anfetaminas puede llevar a su agotamiento.
Como resultado, la anfetamina ya no puede ejercer el mismo grado de efecto en las terminales nerviosas con el uso repetido en rápida sucesión.

Tolerance3:26–3:51

Otro mecanismo es el aumento de la descomposición metabólica del medicamento. Un ejemplo es la tolerancia al alcohol, cuyo consumo crónico lleva al organismo a aumentar la producción de enzimas que descomponen el etanol en productos inactivos.
Por otro lado, la tolerancia a los nitrovasodilatadores, como la nitroglicerina, es consecuencia de la disminución de su metabolismo, ya que su metabolito, el óxido nítrico, es la sustancia que provoca la vaso dilatación.

Adaptation3:51–4:12

Por último, los efectos de un medicamento pueden ser limitados debido a una adaptación fisiológica del organism Por ejemplo, los diuréticos como las tiazidas, que disminuyen la reabsorción de agua, podrían empezar gradualmente a perder eficacia a la hora de reducir la presión arterial a medida que el sistema renina-angiotensina-aldosterona aumenta su actividad para mantener la presión arterial en valores elevados.
##Resumen Como breve resumen... La desensibilización o taquifilaxia se refiere a una disminución de inicio rápido de los efectos de un medicamento después de una exposición repetida, mientras que la tolerancia tiene un inicio gradual.

Review4:12–4:38

negativa o la translocación, el agotamiento de los mensajeros, el aumento de la degradación metabólica del fármaco y la adaptación fisiológica.