Farmacodinámica: interacciones fármaco-receptor

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Introduction0:00–0:40

La farmacodinámica trata de los mecanismos y los efectos de las medicaciones en el organismo. Expresado en términos más sencillos, estudia lo que hacen los medicamentos en el cuerpo y cómo es su actuación.Para que tengan efecto, la mayoría de los medicamentos tienen que llegar a sus células diana y unirse a un receptor.
Los receptores son proteínas especializadas, tanto en el interior de la célula como en la membrana celular; pueden unirse a un ligando y activarse para alterar su forma o actividad.
De este modo se produce una cascada de señales de moléculas intracelulares, conocidas como segundos mensajeros, lo que, en última instancia, da lugar a algún cambio en la función de la célula.

Intracellular Receptors0:40–1:07

Los receptores intracelulares suelen estar situados en el citoplasma o en el núcleo de la célula y reconocen pequeños ligandos hidrófobos, es decir, que odian el agua .
Entre ellos se encuentran moléculas como los esteroides, que se complacen en difundirse a través de la membrana fosfolipídica.
Una vez acoplado a su ligando, el complejo receptor-ligando se une a secuencias específicas de ADN que activan o inhiben genes concretos.

Cell-Surface Receptors1:07–4:20

En la membrana celular se encuentran los receptores de la superficie celular, que están incrustados en la membrana plasmática y se unen a ligandos demasiado grandes o hidrófilos, para atravesarlos.
En función de su estructura y propiedades, los receptores de la superficie celular se clasifican en tres tipos principales: canales iónicos activados por ligando, receptores acoplados a enzimas y receptores acoplados a proteínas G.A partir de los canales iónicos activados por ligando, también conocidos como receptores ionótropos, estos forman canales o poros generalmente cerrados.
Una vez que se unen a un ligando específico, se abren y permiten que iones como el cloruro, el calcio, el sodio y el potasio fluyan pasivamente a través de la membrana, por su gradiente, y desencadenen la vía de señalización.A continuación están los receptores acoplados a enzimas, que suelen ser proteínas transmembrana de paso único, lo que significa que solo tienen un segmento transmembrana.
El extremo extracelular de estos receptores se une a los medicamentos, y su extremo intracelular tiene actividad enzimática.
El dominio enzimático suele ser una proteína cinasa conocida como tirosina cinasa, que fosforila otras moléculas. Cuando un ligando se une, desencadena un cambio conformacional en el dominio enzimático para formar sitios de unión de alta afinidad para los segundos mensajeros.
Estos segundos mensajeros son fosforilados por las tirosina cinasas antes de dirigirse a activar otras proteínas en la vía de señalización.Por último, están los receptores acoplados a proteínas G, también conocidos como receptores transmembrana de siete pasos, lo que significa que son proteínas muy largas cuyo extremo se encuentra fuera de la célula; la proteína, en forma de serpiente, entra y sale de la membrana celular siete veces, y termina finalmente en el interior de la célula.
Un ligando se une al extremo situado fuera de la célula y el extremo de la proteína que está dentro de la célula activa las proteínas de unión a nucleótidos de guanina o proteínas G, que contienen una subunidad alfa, beta y gamma.
Normalmente, la subunidad alfa se une a una molécula de difosfato de guanosina o GDP, y la proteína G queda inactiva. Cuando un ligando se une al receptor, la proteína G cambia de forma, haciendo que la subunidad alfa libere el GDP y permitiendo que se enlace un trifosfato de guanosina o GTP.
Con ello, la subunidad alfa se desprende y activa otras proteínas en la vía de señalización.Hay tres tipos de proteínas G: Gq, Gi y Gs.
Cada tipo tiene su propia clase de subunidad alfa. La proteína Gq activa la enzima fosfolipasa C, que escinde un fosfolípido llamado fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato, o PIP2, en trisfosfato de inositol, o PIP3, y diacilglicerol, o DAG.
Por otra parte, las proteínas Gs y Gi estimulan o inhiben, respectivamente, la enzima adenilato ciclasa, que toma el trifosfato de adenosina, o ATP, le quita dos moléculas de fosfato y lo transforma en monofosfato de adenosina cíclico, o AMPc.
El IP3, el DAG y el AMPc son segundos mensajeros que estimulan o inhiben diferentes conjuntos de enzimas y vías moleculares.
Por ejemplo, el DAG activa la proteína cinasa C, mientras que el AMPc activa la proteína cinasa A.La forma en que un medicamento y un receptor interactúan entre sí se rige por tres principios importantes: afinidad, potencia y eficacia.

Specificity4:20–4:48

Se llama afinidad a la fuerza con la que un medicamento se une a su receptor. Está determinada principalmente por la fuerza del enlace químico entre ambos.
A continuación está la potencia, que se refiere a la cantidad de medicamento necesaria para provocar un efecto. Esto significa que, cuanto mayor es la potencia, menos medicación se necesita para un efecto determinado.
Cuando comparamos estos principios entre sí, vemos que la afinidad es directamente proporcional a la potencia. Así, los medicamentos con alta afinidad pueden producir efecto con una dosis menor.

Affinity and Intrinsic Activity4:48–5:38

Por último, está la eficacia, que es el efecto máximo que puede producir un medicamento. A continuación, vamos a elaborar un gráfico para mostrar la relación entre la concentración de un medicamento en el cuerpo, que depende de la cantidad de un medicamento administrado, también conocido como dosis, en el eje x, normalmente en una escala logarítmica, con la respuesta producida en el eje y.
Se obtiene así una línea en forma de S, llamada curva de dosis-respuesta. Al principio, la curva es más o menos plana, lo cual se debe a que la concentración es demasiado baja; por ello, no se unen suficientes receptores al medicamento para provocar una respuesta significativa.
A medida que aumenta la concentración, se forman más complejos receptor-medicamento, con lo que aumenta la respuesta al medicamento.
Este fenómeno se describe como una relación dosis-respuesta graduada. Finalmente, se llega a un punto en el que todos los receptores están ocupados, por lo que la curva empieza a aplanarse.
Aquí es donde se alcanza la respuesta o efecto máximo, abreviado como Emáx. Eso es una medida de la eficacia de la medicación.

Dose-Response Relation5:38–8:10

Si nos trasladamos al punto donde se produce el 50% del efecto máximo, la concentración mediana efectiva del medicamento que produce este efecto, conocida como CE50, es inversamente proporcional a su potencia.
Por lo tanto, cuanto menor sea la CE50, menos se necesita para conseguir la mitad del efecto máximo, por lo que el medicamento es más potente.
Para ilustrarlo, trazaremos las curvas dosis-respuesta de dos fármacos, que llamaremos medicamento A y medicamento B, en el mismo gráfico.
Obsérvese que ambos alcanzan el mismo efecto máximo Emáx en el eje y, por tanto, la misma eficacia. Sin embargo, en el eje de las abscisas, la CE50 necesaria para producir el 50% de ese efecto es mucho menor para el medicamento A que para el B, lo que significa que el medicamento A es notablemente más potente que el B.
En otras palabras, cuanto más cerca esté la curva de la izquierda, mayor será la potencia. Veamos ahora otros dos medicamentos: C y D.
El medicamento C alcanza un efecto máximo mayor Emáx en el eje y, lo que significa que es más eficaz que D. En otras palabras, cuanto más alta sea la curva, mayor será la eficacia.
Al mismo tiempo, sin embargo, en el eje x, la CE50 para el 50% de ese efecto es la misma para ambos, por lo que son igualmente potentes.Y ahora, un resumen rápido: los medicamentos producen sus efectos al interaccionar con los receptores, ya sean intracelulares o extracelulares, incluyendo los canales iónicos regulados por ligando, los receptores vinculados a enzimas y los receptores vinculados a la proteína G.
Estas interacciones se caracterizan por la afinidad del medicamento, o fuerte unión con el receptor, que, a su vez, determina su potencia, o la dosis necesaria para producir un efecto.
La eficacia, por su parte, representa el efecto máximo que puede producir el medicamento.**NEW INE**

Review8:10–7:23