Farmacocinética: metabolismo de los fármacos

La farmacocinética describe el movimiento y la modificación que experimenta un fármaco en el interior del organismo. En términos más sencillos, estudia el efecto del cuerpo sobre el medicamento y cómo se produce dicho efecto.

Una vez que se administra el fármaco, primero debe ser absorbido en la circulación, luego distribuido a diversos tejidos del cuerpo, metabolizado o descompuesto y, finalmente, eliminado o excretado en la orina o las heces.

Este recorrido puede recordarse con las siglas ADME: Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción. Centrémonos en primer lugar en el metabolismo.

Este proceso convierte un fármaco en una forma menos o más activa. Estas formas también se conocen como metabolitos.

Así pues, en la mayoría de los casos, las reacciones metabólicas convierten un medicamento activo en un metabolito menos activo o inactivo, que está listo para ser excreta Sin embargo, algunos medicamentos se administran en una forma inactiva, también conocida como profármaco, que ha de ser metabolizada en una forma activa dentro del organismo antes de que pueda producir el efecto deseado.

No obstante, incluso esos medicamentos tendrán que experimentar, en su caso, un metabolismo adicional para ser inactivados y excretados.

Todas estas reacciones se dividen en dos fases principales: la fase I y la fase II. Sin embargo, esta clasificación es algo engañosa.

En algunos fármacos, la fase II puede tener lugar antes de la fase I, mientras que otros pueden experimentar solo la fase I o únicamente la fase I En cualquier caso, ambas fases tienen lugar principalmente en el hígado y, en mucho menor grado, en los pulmones, los riñones y las paredes del intestino delgado Ahora vamos a acercarnos a una célula del hígado, también conocida como hepatocito.

Las reacciones de fase I suelen ser realizadas por una clase de enzimas conocidas como citocromo P450, o CYP450 para abrevia Estas enzimas se encuentran principalmente en compartimentos celulares, como el retículo endoplásmico y las mitocondrias.

A menudo se abrevian como CYP seguido de un número, que indica la familia, más una letra por la subfamilia y luego otro número para indicar la forma; dos ejemplos serían CYP3A4 o CYP2D6 Estas enzimas se encargan de convertir los fármacos apolares, solubles en lípidos, en metabolitos ligeramente más polares, solubles en agua, mediante oxidación, hidrólisis o reducció Pasemos ahora a las reacciones de la fase II.

Se trata de reacciones de conjugación, lo que significa que los fármacos o metabolitos se conjugan, o se unen con otro compuesto, como un grupo metilo, acetilo o sulfamida; glutatión, o ácido glucurónico.

En consecuencia, estas reacciones incluyen la metilación, la acetilación, la sulfatación, la glutationilación y la glucuronidación.

Tales reacciones crean metabolitos altamente polares e hidrosolubles que no pueden difundirse fácilmente a través de las membranas celulares, por lo que quedan atrapados en la orina y son eliminados por los riñon Existe una gran variabilidad en la tasa de estas reacciones metabólicas.

En primer lugar, esta diversidad se debe a la variabilidad genética entre personas. Esto significa que, debido a su composición genética, algunas personas, conocidas como malas metabolizadoras, tienen menos enzimas, o bien enzimas que funcionan más lentamente y con menor eficacia contra ciertos fármacos.

Por lo tanto, estos fármacos tienden a acumularse en el organismo, lo que provoca peligrosos efectos secundarios. Por otro lado, existen los metabolizadores rápidos o ultrarrápidos, cuyas enzimas metabolizan e inactivan ciertos fármacos con tal rapidez que es difícil alcanzar una concentración suficiente de medicamento en el torrente sanguíneo.

Además, un metabolizador deficiente que tome un profármaco que necesita ser metabolizado en su forma activa tendrá más dificultades para percibir algún efecto, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos serán más propensos a experimentar efectos secundarios.

No obstante, pero incluso la misma persona puede metabolizar los fármacos de forma diferente. Al nacer, los sistemas enzimáticos metabólicos no están completamente desarrollados, por lo que los recién nacidos suelen tener dificultades para metabolizar ciertos fármac Por otra parte, a medida que envejecemos, la actividad enzimática vuelve a disminuir.

Así pues, las personas mayores no pueden metabolizar los fármacos con la misma eficacia. Además, como la mayoría de las reacciones enzimáticas tienen lugar en el hígado, una disminución de la actividad enzimática puede deberse a una hepatopatía crónica.

También hay un enorme número de interacciones entre los sistemas enzimáticos metabólicos y las entidades que descomponen Supongamos que una persona recibe dos fármacos al mismo tiempo que son metabolizados exactamente por la misma enzima.

Esa enzima tendrá problemas para metabolizar ambos a la vez, por lo que probablemente tardará más en descomponerlas. El resultado será que uno de estos fármacos, o ambos, se acumularán en el torrente sanguíneo y tendrán una acción prolongada.

En otros casos, los fármacos, los alimentos e incluso los suplementos dietéticos pueden inducir o inhibir los sistemas enzimáticos metabólicos, especialmente el citocromo P450.

Este efecto se produce bien aumentando la síntesis de estas enzimas o bien potenciando su actividad para que se metabolicen más rápidamente.

Dado que estas enzimas participan en la activación o inactivación de múltiples fármacos, la inducción o inhibición de una de ellas podría aumentar o disminuir la actividad de varios medicamento En otras palabras, existe un número altísimo de posibles interacciones y combinaciones para cada enzima y fármac Como ejemplo, veamos el anticoagulante warfarina, que es descompuesto por el citocromo p450.

Un inhibidor de estas enzimas, como el antifúngico fluconazol o incluso el zumo de pomelo, hará que la warfarina se acumule en la sangre, lo que podría provocar una hemorragia grave Un inductor como el antibiótico rifampicina originará un aumento del metabolismo de la warfarina, por lo que se necesitará una dosis mayor para conseguir el efecto deseado.

##Resumen Como breve resumen... Las reacciones metabólicas pueden transformar un fármaco activo en un metabolito inactivo, o un medicamento inactivo, llamado profármaco, en un metabolito activo.

Cabe distinguir dos fases: la fase I está mediada por el citocromo P450 e implica oxidación, hidrólisis o reducción; la fase II implica reacciones de conjugación.

Ambas tienen lugar en el hígado, donde metabolitos polares e hidrosolubles, y se ven afectados por los genes, la edad, las hepatopatías y las interacciones con fármacos, alimentos y suplementos