Antagonistas adrenérgicos: presinápticos

Definitions & Key takeaways

Adrenergic antagonists are a type of drug that blocks the action of certain neurotransmitters, such as adrenaline. They work by preventing the release of stored neurotransmitters from the presynaptic neuron. This reduces the number of available neurotransmitters at the synapse and prevents them from binding to and activating postsynaptic receptors. This ultimately reduces the excitatory response of the neuron and results in a decrease in nerve activity.

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Introduction0:00–0:27

Los antiadrenérgicos presinápticos periféricos son una clase de medicamentos que, hoy en día, no suele utilizarse Su mecanismo de acción consiste en dirigirse a las neuronas adrenérgicas presinápticas del sistema nervioso periférico e impedir que liberen eficazmente las catecolaminas, la norepinefrina y la epinefrina.

Physiology0:27–4:23

El sistema nervioso se divide en el central, con el cerebro y la médula espinal, y el periférico, que incluye todos los nervios que conectan el sistema nervioso central con los músculos y los órgan El sistema nervioso periférico puede dividirse en el sistema nervioso somático, que controla el movimiento voluntario de los músculos esqueléticos, y el sistema nervioso autónomo, subdividido a su vez en simpático y parasimpático, que controla el movimiento involuntario de los músculos lisos y las glándulas de los órganos.
El sistema nervioso autónomo que, como se ha dicho, incluye los sistemas nerviosos simpático y parasimpático, está formado por un sistema de repetición que incluye dos neuronas.
Nos centraremos por ahora en el sistema nervioso simpático. Las señales del sistema nervioso autónomo parten del hipotálamo, en la base del cerebro.
Las neuronas hipotalámicas poseen axones muy largos que transportan señales a lo largo de los núcleos torácicos y de la médula espinal, donde forman sinapsis con los cuerpos celulares de las neuronas prega nglionar A continuación, la señal se desplaza desde las neuronas preganglionares a su axón relativamente corto, sale de la médula espinal y llega al ganglio simpático cercano, que está formado por un gran número de cuerpos celulares de neuronas posganglionares.
Las neuronas posganglionares reciben también el nombre de adrenérgicas, ya que liberan el neurotransmisor norepinefrina, o noradrenalina, y, en mucha menor medida, epinefrina o adrenalina.
Estas dos catecolaminas activan los receptores adrenérgicos en numerosos órganos diferentes, lo que permite que el sistema nervioso simpático desencadene la respuesta de lucha o huida que incrementa la frecuencia cardíaca y la presión arterial, a la vez que ralentiza la digestión.
A raíz de todo este proceso llega un flujo de sangre máximo a los músculos y al cerebro, lo que sirve de ayuda para huir a toda prisa de una amenaza o enfrentarse a ella, y de ahí el nombre de la respuesta de lucha o huida.
A continuación nos centraremos en la sinapsis adrenérgica. La terminal presináptica contiene un gran número de pequeñas vesículas sinápticas, cada una de las cuales almacena miles de moléculas de norepinefrina Para que la norepinefrina llegue a este lugar, antes debe ser captado un aminoácido precursor, la tirosina, por la neurona adrenérgica para convertirse en L-dihidroxifenilalanina, abreviada como L-DOPA, por la acción de la enzima tirosina hidroxilasa.
Seguidamente, la L-DOPA se convierte en dopamina, que se empaqueta en las vesículas sinápticas con la ayuda de un transportador, denominado transportador vesicular de monoaminas, o VMAT.
La dopamina restante será descompuesta por una clase de enzimas conocidas como monoaminoxidasas (MAO). Una vez dentro de las vesículas, la dopamina es convertida por la dopamina β-hidroxilasa en norepinefrina.
Entonces, cuando la señal apropiada recorre el axón hasta la terminal axónica, estas vesículas se fusionan con la membrana presináptica para que la norepinefrina se libere (o se exocite), en la hendidura sináptica, y actúe sobre los receptores adrenérgicos de la membrana neuronal postsináptic Ahora bien, cada una de estas neuronas presinápticas tiene pequeñas proteínas de recaptación, llamadas transportadores de norepinefrina (NET, por sus siglas en inglés), que bombean norepinefrina desde la hendidura sináptica de nuevo a las neuronas presinápticas.
Una vez dentro de la neurona, con la ayuda del transportador vesicular de monoaminas, o VMAT, la norepinefrina se empaqueta en vesículas preexistentes, a la espera de ser liberada de nuevo.
Al igual que la dopamina, cualquier fragmento de norepinefrina que quede en el citoplasma será descompuesto por las monoaminoxidasas (MAO).
Los medicamentos que actúan sobre las neuronas adrenérgicas presinápticas periféricas para inhibir la transmisión de señales adrenérgicas reciben el nombre de antiadrenérgicos presinápticos periféricos.

Mechanism of action4:23–5:05

Su función consiste en oponerse colectivamente a los efectos del sistema nervioso simpático, por lo que, en general, la frecuencia cardíaca y la presión arterial disminuyen, la digestión se acelera y se bloquea la respuesta de lucha o huida.
Los antiadrenérgicos presinápticos periféricos se subdividen en grupos según influyan en la síntesis, el almacenamiento y la liberación de norepinefrina.
Por otra parte, existen inhibidores de la síntesis de norepinefrina, entre los que se encuentran la alfa-metil-p-tirosina o la metirosina.

Norepinephrine synthesis inhibitors5:05–5:55

La metirosina se asemeja a la tirosina y puede unirse a la enzima tirosina hidroxilasa e inhibirla. Esto significa que la cantidad de tirosina que se convierte en L-DOPA es menor, por lo que, en el camino, se produce menos norepinefrina y se libera en menor magnitud en la hendidura sináptica.
En individuos con feocromocitoma se puede administrar metirosina para reducir la presión arterial. El feocromocitoma es un tumor poco frecuente de la médula suprarrenal, que segrega un exceso de catecolaminas, con lo que provoca picos extremos de presión arterial alta, o hipertensión.
Sin embargo, el principal efecto secundario es que la presión arterial puede reducirse demasiado, para provocar hipotensión.
El almacenamiento de norepinefrina es inhibido principalmente por otro medicamento llamado reserpina. La función de la reserpina es bloquear el transportador vesicular de monoaminas, o VMAT.

Norepinephrine storage inhibitors5:55–6:59

Esto significa que se impide que la dopamina se almacene en las vesículas sinápticas y se convierta en norepinefrin Al mismo tiempo, la norepinefrina recirculada desde la hendidura sináptica no puede volver a empaquetarse en las vesículas sinápticas.
En cambio, tanto la dopamina como la norepinefrina se acumulan en el citoplasma, donde son trituradas por las monoaminoxidasas (MAO).
El resultado final es una disminución tanto de la norepinefrina como de la dopamina. Esto hace que la reserpina sea eficaz para controlar la presión arterial alta.
Sin embargo, hoy en día casi no se utiliza debido a su mala absorción, su lento metabolismo y, lo que es más importante, sus efectos secundarios a largo plazo en el sistema nervioso central, donde provoca el agotamiento tanto de dopamina como de norepinefrina.
La consecuencia de estas acciones es la aparición de depresión, somnolencia, fatiga y dificultad para concentrarse. Por su parte, la liberación de norepinefrina es directamente inhibida por la guanetidina.

Norepinephrine release inhibitors6:59–8:09

La guanetidina es absorbida por el terminal presináptico a través de los transportadores de norepinefrina, por lo que compite directamente con la norepinefrina durante su recaptación.
Así, esencialmente, permanece activa una mayor cantidad de norepinefrina en la hendidura sináptica, para provocar un aumento transitorio de las señales adrenérgicas y, por tanto, un alza de la presión arterial.
Cuando la guanetidina entra en el nervio presináptico, se acumula en las vesículas sinápticas, donde desplaza a la norepinefrina.
Muy pronto, las reservas de norepinefrina se agotan. Al mismo tiempo, la guanetidina bloquea la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica, impidiendo la liberación de norepinefrina en la hendidura sináptica.
Todo ello conduce a una menor estimulación de los receptores adrenérgicos postsinápticos, lo que puede ser útil para reducir la presión arterial Sin embargo, al igual que la reserpina, la guanetidina está casi en desuso hoy en día, debido a su mala absorción, su lento metabolismo y, más importante aún, su efecto hipertensivo inicia A modo de recordatorio se ofrece a continuación una regla nemotécnica sencilla y divertida que ayudará a memorizar y retener eficazmente todos estos datos farmacológicos (lo siguiente se deja en inglés ya que no es directamente traducible): Okay, so let’s have a toy factory with three workers.

Memory palace8:09–10:03

The first worker is building a toy black cat holding a cola can, for catecholamine synthesis. He’s about to be attacked by a tyrannosaurus holding a slab of meat, for metyrosine.
It’s also snapping at a bird that’s half-crow and half-phoenix, since it’s used to treat hypertension in pheochromocytoma The next worker represents storage, so he’s packing boxes.
Since the medications in this class affect both catecholamines and dopamine, let’s put a cola cat and a doberman doll in the box He’s about to be attacked by a robot serpent, for reserpine.
The robot serpent has a biological brain on its head to help you remember this medication is very active in the central nervous system, and could cause side effects like depression, so let’s have the robot serpent cry big sad tears Finally, the last worker is pushing a cart full of cola cats out of the factory, which represents catecholamine release Waiting for him is an iguana, who’s ready to have him for dinner, which represents guanethidine.
Let’s put a pumped up blood pressure cuff on his tail, so you remember that this drug could initially worsen hypertension as a side effect There’s also a worker who passed out from orthostatic hypotension in the middle of the factory, since all 3 groups of medications can cause this as a side effect Due to the unsafe condition of the factory, many of the non-essential workers, like the box packer and the cart pusher, eventually quit, so those medications filling those roles like reserpine and guanethidine are rarely used.
###RESUMEN A modo de breve resumen, los antiadrenérgicos presinápticos periféricos actúan sobre las neuronas presinápticas del sistema nervioso periférico.

Recap10:03–10:45

La metirosina inhibe la enzima tirosina hidroxilasa e impide la síntesis de catecolaminas; la reserpina se opone al almacenamiento de dopamina y norepinefrina en las vesículas sinápticas; y la guanetidina bloquea la liberación de norepinefrina en la hendidura sináptica.
Estos medicamentos se utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión, si bien la reserpina y la guanetidina rara vez se usan, debido a sus efectos secundarios.

Mind map10:45–10:41