Síndrome de Alport

El colágeno es una familia de proteínas que, en conjunto, son las más abundantes del organismo y se encuentran en los distintos tejidos conjuntivos.

Cada miembro de la familia se denomina con un número romano, y si muta o está ausente, provoca problemas en los tejidos donde se encuentra ese colágeno en particular.

El síndrome de Alport se produce como resultado de mutaciones en el colágeno de tipo IV, que es especialmente importante en el glomérulo del riñón, el ojo y la cóclea, y por eso los síntomas del síndrome de Alport son específicos de esos tejidos El colágeno de tipo IV es una estructura en forma de lámina que se encuentra en todas las membranas basales y sirve para dar soporte a las células y formar una barrera Las tres capas de la membrana basal son la lámina lucida, la lámina densa (donde está el colágeno de tipo IV) y la lámina reticular.

En los riñones hay glomérulos, que filtran la sangre y que junto con un túbulo forman una nefrona. Estos glomérulos tienen una membrana basal, llamada membrana basal glomerular, o MBG, y esa MBG, junto con el endotelio capilar fenestrado, es decir, con poros, y el diafragma de hendidura de los podocitos, forma un filtro selectivo, lo que significa que el agua y algunos otros componentes del plasma pueden escapar del capilar, formando el filtrado que se convertirá en orina; pero los glóbulos rojos y la mayoría de las proteínas permanecen en el capilar glomerular.

En el síndrome de Alport, la función renal es normal durante la primera infancia, pero con el tiempo, el colágeno de tipo IV ausente o no funcional hace que la MBG se vuelva fina y demasiado porosa.

Esto permite que los glóbulos rojos pasen directamente del capilar al filtrado urinario, causando hematuria microscópica, que es cuando los glóbulos rojos se ven en la orina bajo un microscopio; eventualmente, esto podría conducir a la hematuria macroscópica, donde la presencia de glóbulos rojos puede verse a simple vis Con el tiempo, una cantidad excesiva de proteínas empieza a atravesar el filtro, lo que da lugar a proteinuria, o presencia de proteínas en la orina.

Finalmente, esta pérdida excesiva de proteínas y otros factores hacen que la MBG sufra una esclerosis. Como cada vez hay menos glomérulos sanos, una persona con síndrome de Alport puede desarrollar insuficiencia renal o incluso fracaso renal completo, lo que puede provocar también hipertensión renovascular.

En conjunto, la hematuria, la insuficiencia renal y la hipertensión contribuyen a clasificar el síndrome de Alport como una glomerulonefritis.

Otra causa de glomerulonefritis, denominada síndrome de Goodpasture, está causada por autoanticuerpos contra la membrana basal de los glomérulos y los alvéolos.

Por lo tanto, aunque la anomalía de la membrana basal sea de una causa diferente, el resultado es similar en estos dos síndromes.

Otra parte del cuerpo que se ve afectada en el síndrome de Alport es el oído, lo cual puede dar lugar a una pérdida de audición que normalmente no se presenta al nacer, sino que comienza en la infancia o la adolescencia, y cuyo mecanismo preciso no está claro.

Uno de los mecanismos propuestos tiene que ver con la cóclea o la estructura del oído interno, que contiene el órgano de Corti, que tiene un conjunto de células ciliadas realmente pequeño, pero muy especializado, que está unido a una membrana basal.

El colágeno de tipo IV anómalo podría impedir que esas células ciliadas generen señales nerviosas normales en respuesta a las vibraciones sonoras.

Al tratarse de un problema del oído interno, es una pérdida auditiva neurosensorial, a diferencia de los problemas del oído medio y externo, que darían lugar a una pérdida auditiva conductiva.

Algunos pacientes con el síndrome de Alport también presentan hallazgos oculares, que tampoco suelen estar presentes al nacer.

Entre ellos se encuentra el lenticono anterior, en el que la parte central del cristalino empieza a empujar hacia la cámara anterior porque la cápsula anterior del cristalino carece de la integridad necesaria para mantener la forma del cristalino.

También pueden producirse miopía y opacidades del cristalino. Otras alteraciones oculares del síndrome de Alport son la presencia de manchas blancas o amarillas alrededor de la mácula, que es la parte central de la retina, así como problemas en la córnea, como erosiones recurrentes.

El colágeno de tipo IV es un heterotrímero, lo que significa que está formado por tres subunidades polipeptídicas diferentes, cada una de ellas compuesta por una cadena alfa, y que encajan en una triple hélice.

Cada cadena alfa tiene una secuencia repetitiva de aminoácidos muy larga, con glicina seguida de dos aminoácidos variables, que se repiten una y otra vez Hay que recordar que se trata de una repetición de aminoácidos, no de una repetición de tripletes de ADN.

Ahora bien, la glicina es el aminoácido más pequeño, lo que le permite encajar firmemente en la triple hélice del colágeno, si una mutación hace que se ponga un aminoácido más grande en lugar de la glicina, entonces esa hélice regular no puede empaquetarse tan estrechamente y podría degradarse.

Ahora hay seis cadenas alfa similares para elegir cuando se construye un trímero de colágeno IV, que están codificadas por seis genes con nombres que comienzan con COL4, para colágeno IV, y luego una A, ya que codifican para las cadenas alfa, y un número 1-6 para designar qué cadena alfa.

Una versión del colágeno de tipo IV combina las cadenas alfa-3, alfa-4 y alfa-5; otra combina dos alfa-1 con una alfa-2; una tercera versión tiene dos alfa-5 y una alfa-6.

El colágeno IV alfa-1/alfa-1/alfa-2 está presente en las membranas basales al nacer, pero durante la infancia es sustituido por el colágeno IV alfa-3/alfa-4/alfa-5, especialmente en el glomérulo, el oído interno y los ojos.

Cuando hay una mutación en los genes COL4A3, COL4A4 o COL4A5, el heterotrímero alfa-3/alfa-4/alfa-5 se ve afectado y esto causa el síndrome de Alport.

El COL4A5 se encuentra en el cromosoma X, por lo que las mutaciones en él pueden causar el síndrome de Alport ligado al cromosoma X, que se presenta de forma temprana y es la forma más común del síndrome de Alpor COL4A3 y A4 están en los autosomas, es decir, en los cromosomas no sexuales, y las mutaciones en ellos causan el síndrome de Alport autosómico recesivo, que también es de aparición temprana, o el síndrome de Alport autosómico dominante, que causa la enfermedad de aparición tardía.

Además, las mutaciones leves en COL4A3 y A4 pueden causar una nefropatía de membrana basal fina, en la que la hematuria microscópica es el único síntom Para el diagnóstico, el síndrome de Alport se sospecha normalmente cuando hay signos clínicos como hematuria macroscópica o si hay problemas de visión o audición, o hematuria microscópica sin causa aparente.

Los antecedentes familiares del síndrome de Alport también son una buena pista, pero también pueden estar ausentes en los casos de síndrome de Alport recesivo o de nuevas mutaciones espontáneas.

Para confirmar el diagnóstico, se suele analizar una biopsia de riñón o de piel mediante inmunohistoquímica, lo que significa que se aplica un anticuerpo marcado a una muestra de biopsia en un portaobjetos.

Dado que el colágeno mal plegado tiende a degradarse, la ausencia de tinción para las cadenas alfa de colágeno sugiere el síndrome de Alport La piel es más fácil de biopsiar y, aunque contiene la forma alfa-5/alfa-5/alfa-6 del colágeno de tipo IV, no tiene cadenas alfa-3 ni alfa-4, por lo que solo puede utilizarse para detectar mutaciones de la cadena alfa-5.

La biopsia también puede estudiarse con el microscopio electrónico, que al principio de la enfermedad mostraría un adelgazamiento de la MBG, mientras que más tarde en la enfermedad mostraría una MBG con segmentos anómalos tanto delgados como gruesos y una lámina densa que parece partida, con hebras que parecen una cesta tejida.

Por último, algunas personas pueden someterse a pruebas genéticas para los genes COL4A. El tratamiento del síndrome de Alport suele centrarse en los síntomas.

La proteinuria se trata con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina, porque hay pruebas de que así se evita la progresión hacia la insuficiencia renal El lenticono anterior puede tratarse remplazando el cristalino y la insuficiencia renal requiere diálisis o incluso un trasplante de riñón.

##Resumen Como breve resumen, el síndrome de Alport se debe a una mutación en los genes COL4A 3, 4 y 5, que codifican las subunidades alfa del colágeno tipo IV 3, 4 y 5; esto provoca problemas renales como hematuria y eventualmente glomerulonefritis, problemas del oído interno como pérdida de audición neurosensorial, y problemas oculares como el lenticono anterior.