Antimetabolitos: Sulfonamidas y trimetoprim

Los antimetabolitos son medicamentos que interfieren en la síntesis del ADN. Algunos antimetabolitos se utilizan en quimioterapia para eliminar las células cancerosas, mientras que otros se emplean como antibióticos, ya que inhiben la síntesis del folato bacteriano El folato, o ácido fólico, también conocido como vitamina B9, es necesario para la síntesis de los ácidos nucleicos, que son los componentes básicos del ADN y el ARN En pocas palabras, la falta de folato da lugar a la carencia de ácidos nucleicos, lo que a su vez provoca la disminución de la síntesis de ADN y ARN, que es un obstáculo para la división y función de las célula Una diferencia clave entre nuestras células y las células bacterianas es que nosotros obtenemos todo el folato a través de nuestra dieta, mientras que las bacterias pueden fabricar su propio folato desde cero.

Por ello, podemos dirigirnos a la vía de síntesis del folato bacteriano para minimizar el daño que causan a nuestras células.

Para sintetizar folato, las bacterias utilizarán primero el ácido paraaminobenzoico del hospedador, o pABA, y lo convertirán en ácido dihidropteroico a través de la enzima dihidropteroato sintetasa, o DHPS.

En el segundo paso, el ácido dihidropteroico se convierte en ácido dihidrofólico mediante la dihidrofolato sintetasa. El tercer paso es la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico a través de la dihidrofolato reductasa.

El ácido tetrahidrofólico es un derivado del ácido fólico y puede utilizarse para sintetizar purinas como la adenina y la guanina, que se utilizan para construir el ADN y el ARN, así como la timidina, que sólo se utiliza en el A El primer grupo de antibióticos antimetabolitos son las sulfonamidas, que incluyen el sulfametoxazol, o SMX, el sulfisoxazol y la sulfadiazina Estos medicamentos se unen a la dihidropteroato sintetasa, o DHPS, en el primer paso de la síntesis del folato y evitan que las bacterias produzcan ácido dihidropteroico.

Pueden administrarse por vía oral o inyectarse en vena, pero deben ser metabolizados por el hígado para que funcionen. Son de amplio espectro y se dirigen a diversas bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como especies de clamidia y nocardia.

A continuación tenemos el trimetoprim, que inhibe el tercer paso de la síntesis del folato al inhibir la dihidrofolato reductasa, o DHFR, impidiendo la formación de ácido tetrahidrofólico.

Los seres humanos también tienen dihidrofolato reductasa, pero la versión bacteriana de esta enzima es 4-5 veces más sensible a este medicamento.

El trimetoprim también es de amplio espectro y es eficaz contra las bacterias Gram positivas y Gram negativas. Se utiliza principalmente en combinación con el sulfametoxazol.

La combinación de estos medicamentos se denomina TMP/SMX. Estos medicamentos se utilizan conjuntamente porque son sinérgicos y bloquean la síntesis del folato en dos pasos clave.

Cuando se utilizan solos, ambos medicamentos son bacteriostáticos, lo que significa que pueden impedir la reproducción de las bacterias.

Pero cuando se combinan, son bactericidas, lo que significa que eliminarán las bacterias. El TMP/SMX se utiliza sobre todo para tratar la diarrea del viajero y las infecciones simples de vías urinarias, pero también es eficaz para tratar la neumonía y las infecciones de los senos paranasales causadas por Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.

Se utiliza como el tratamiento de primera línea y para la prevención de las infecciones por Pneumocystis jirovecii, causadas por un hongo parecido a la levadura que puede afectar a las personas inmunodeprimida Por último, es eficaz contra el estafilococo resistente a la meticilina, S.

aureus, o SARM. Existen unas pocas bacterias que son notablemente no susceptibles a los antimetabolitos, y esas son Pseudomonas aeruginosa y las bacterias de la familia Mycoplasm En cuanto a los efectos secundarios, algunas personas son alérgicas a las sulfonamidas y pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad a estos antibiótico También pueden desarrollar una reacción cruzada con otros fármacos que contienen el grupo funcional de la sulfonamida, como la gliburida, un medicamento para la diabetes, y los diuréticos tiazídicos.

Las sulfonamidas también causan trastornos gastrointestinales inespecíficos como náuseas y fotosensibilidad, o aumento de la sensibilidad a la luz solar.

En los riñones, pueden precipitarse en forma de cristales en la orina causando cristaluria y nefritis. En casos raros, pueden producirse reacciones que pongan en peligro la vida, como el síndrome de Stevens-Johnson, o SJS, y la necrosis hepática fulminante.

Por último, pueden causar anemia hemolítica en personas con deficiencia de G6PD. Este medicamento puede unirse a la albúmina e impedir la unión de la bilirrubina, lo que provoca un aumento de la concentración de bilirrubina libre en plasma y causa encefalopatía bilirrubínica e ictericia en los neonatos Por otro lado, el trimetoprim también inhibe la dihidrofolato reductasa que se encuentra en los seres humanos.

Este es el efecto más importante para las células que se dividen rápidamente, como las que se encuentran en nuestra médula ósea.

Por lo tanto, puede causar la supresión de la médula ósea con anemia megaloblástica, leucopenia y granulocitopenia. Este problema puede solucionarse administrando suplementos de ácido fólico.

Otro problema es que el trimetoprim es teratógeno y causa defectos del tubo neural en los bebés. Tanto el trimetoprim como las sulfonamidas son inhibidores del citocromo p450, por lo que pueden aumentar el nivel plasmático de fármacos que son descompuestos por este, como la warfarina.

Para empeorar las cosas, las sulfonamidas pueden unirse a las proteínas que también se unen a la warfarina, lo cual aumenta aún más su concentración plasmática.

A modo de recordatorio, se ofrece una regla nemotécnica sencilla y divertida que le ayudará a memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.

Empecemos con una fuente termal que huela a azufre para las sulfonamidas. Luego hay un templo para TMP, que está más adelante.

En el medio, entre los dos, hay un cartel que dice TMP/SMX. Para las sulfonamidas, pongamos un par de calcetines en la fuente termal de azufre.

Uno de los calcetines tiene una "M" de sulfametoxazol y el otro representa el sulfisoxazol. La sulfadiazina será un diamante flotando en el agua.

En el borde del agua, tengamos algunas bacterias grampositivas púrpura y gramnegativas rosa arrastrándose, para que recuerde que las sulfonamidas son eficaces contra ambas.

También hay una almeja (en inglés: clam) gigante para la clamidia, y en lugar de una perla, tiene un corazón arrugado y ennegrecido dentro, para la nocardi El templo del trimetoprim también tiene la bacteria rosa y púrpura arrastrándose, ya que también es eficaz contra ambas.

Para el TMP/SMfX, tengamos un inodoro y un urinario junto al cartel, ya que se utiliza para tratar la infección de vías urinarias y la diarrea del viajero.

Uno de los viajeros sostiene un par de globos que parecen un par de pulmones. Uno de los pulmones tiene un montón de quistes para el pneumocystis jirovecii, mientras que el otro tiene una gran nariz para la neumonía y las infecciones sinusales.

Esta persona está montada en un Mars rover para ayudarle a recordar que el TMP/SMX es eficaz contra el SARM (en inglés: MRSA).

En cuanto a los efectos secundarios, el manantial de azufre está bastante sucio, y la persona que se sumerge en él ha desarrollado un sarpullido grave que representa la reacción de hipersensibilidad También encontró un riñón grande con cristales que crecían fuera de él para la cristaluria.

El otro ocupante es un zombi de dos cabezas llamadas Steve y John, por el síndrome de Stevens-Johnson. Steve tiene un frasco de protector solar para representar la fotosensibilidad, mientras que John está comiendo un hígado para representar la hepatotoxicidad La siguiente persona es un bebé cuya cabeza sobresale del agua.

Sus grandes ojos son de un extraño color amarillo para ayudarle a recordar que estos medicamentos pueden causar ictericia y encefalopatía bilirrubínica en los neonatos.

Por último, pongamos algunos eritrocitos cortados en el agua, junto con banderitas que digan G-6, como el G6 de la Unión Europea Esto le ayudará a recordar que la hemólisis puede ocurrir en personas con deficiencia de G6PD.

A continuación, junto al templo, hay una pila de huesos rotos para la supresión de la médula ósea. Una madre embarazada que ha venido a rezar se siente decepcionada por lo descuidado que está este templo, lo que representa una contraindicación durante el embarazo.

Finalmente pongamos una célula muerta de color cromo en la piscina de azufre y otra en la pila de huesos, ya que ambos medicamentos inhiben el citocromo p450.

##Resumen Como breve resumen. Las sulfonamidas y el trimetoprim son antibióticos antimetabolitos que inhiben la síntesis del ácido fólico.

Las sulfonamidas, como el sulfametoxazol, inhiben la DHPS, mientras que el trimetoprim inhibe la DHFR. A menudo se utilizan juntos como TMP/SMX debido a su efecto sinérgico contra las bacterias Gram positivas y negativas, el Pneumocystis jirovecii e incluso el SARM.

Sus principales usos son el tratamiento de las infecciones de vías urinarias, la diarrea, la neumonía y las infecciones sinusales.