Antimetabolitos para el tratamiento del cáncer

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Introduction0:00–0:17

Los antimetabolitos son un grupo diverso de fármacos que se utilizan para el tratamiento de diversas enfermedades, como el cáncer, las infecciones y los trastornos autoinmunes.
En este vídeo, nos centramos en los antimetabolitos utilizados en el tratamiento del cáncer. Durante la fase S del ciclo celular, la célula realiza la replicación del ADN.

Physiology0:17–5:06

El ADN está compuesto por una secuencia de desoxirribonucleótidos, y cada uno de ellos está formado por un grupo fosfato, un azúcar de cinco carbonos (como la desoxirribosa) y una nucleobase (que puede ser una pirimidina como la citosina o la timidina, o una purina como la adenina o la guanin La síntesis de nucleótidos comienza con la ribosa-5-fosfato, que es específica del ARN, y una enzima llamada ribosa fosfato pirofosfocinasa utiliza un ATP para eliminar dos grupos fosfato de ella, uniéndolos a la ribosa-5-fosfato y creando un fosforribosil pirofosfato, o PRPP.
La enzima ribosa fosfato pirofosfocinasa también se conoce como PRPP sintetasa porque cataliza la síntesis de PRPP. El siguiente paso es elaborar pirimidinas.
El aminoácido glutamina, el bicarbonato y el agua se utilizan para formar una molécula llamada fosfato de carbamoilo, que luego se une al aspartato y juntos forman una molécula en forma de anillo llamada ácido carbamoil aspártico, que se deshidrata para crear una molécula llamada orotato.
A continuación, una enzima traslada la unidad de fosforribosa del PRPP al orotato para formar monofosfato de orotidina, o OMP.
La enzima UMP sintasa convierte el monofosfato de orotidina en monofosfato de uridina, o UMP Ese UMP es fosforilado dos veces por la nucleósido difosfato quinasa y se convierte en uridina trifosfato, o UTP.
Por último, la enzima CTP sintasa, convierte el trifosfato de uridina en trifosfato de citidina, o CTP. La síntesis de la purina comienza con los aminoácidos glutamina, aspartato y glicina, junto con bicarbonato y formiato, que es el anión derivado del ácido fórmico Estos pasan por una vía de diez pasos y el resultado es el monofosfato de inosina, o IMP, que es una especie de purina genérica El IMP puede convertirse en AMP y GMP.
Los nucleótidos del ARN suelen estar en forma de monofosfato, pero para obtener nucleótidos de ADN deben estar en forma de difosfato, así que CDP, UDP, ADP y GDP.
A continuación, una enzima llamada ribonucleótido difosfato reductasa reduce la ribosa que contienen en desoxirribosa, creando dCDP, dUDP dADP y dGDP.
Ya solo es necesario que se pierda un grupo fosfato para que se formen dCMP, dUMP, dAMP y dGMP. Pero falta algo: dTMP.
El ácido fólico, o vitamina B9, se convierte en ácido tetrahidrofólico, o THF. El THF actúa como mediador y acepta un grupo "metileno" del aminoácido serina y lo transfiere al dUMP o monofosfato de desoxiuridina A continuación, una enzima llamada timidilato sintetasa puede convertir el dUMP en dTMP o monofosfato de desoximidina, y en ese momento ya se puede elaborar ADN.
Los anillos de pirimidina pueden degradarse completamente hasta convertirse en dióxido de carbono (CO2) y amoníaco (NH3), que pueden ser excretados por los pulmones y en la orin Por el contrario, los anillos de purina, o G y A, se degradan hasta convertirse en ácido úrico metabólicamente inerte, que se excreta en la orina.
Para que el GMP se convierta en ácido úrico, la enzima purina nucleósido fosforilasa le quita la ribosa y el fosfato, convirtiéndolo en guanina A continuación, otra enzima llamada guanasa elimina un grupo amino convirtiendo la guanina en xantina.
Finalmente, la enzima xantina oxidasa oxida la xantina, que se convierte en ácido úrico. Por otro lado, para que el AMP se convierta en ácido úrico, primero la enzima AMP desaminasa le quita un grupo amino y lo convierte en IMP Después, la purina nucleósido fosforilasa elimina el fosfato y la ribosa del IMP, y se forma hipoxantina.
La hipoxantina es oxidada dos veces por la xantina oxidasa, primero para convertirse en xantina y, finalmente, en ácido úrico.
Esas moléculas intermedias de la degradación de las purinas, la guanina y la hipoxantina, pueden volver a convertirse en nuevos ácidos nucleicos a través de lo que se conoce como una vía de salvamento.
La enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, o HGPRT, devuelve la ribosa y el fosfato a la guanina para formar GMP, y a la hipoxantina para formar IMP.

Mechanism of Action5:06–5:58

Las células cancerosas se dividen constantemente, por lo que son muy sensibles a los fármacos citotóxicos que bloquean la síntesis del ADN.
La mala noticia es que muchas células normales del organismo, como las que recubren el tubo digestivo y las precursoras de las células sanguíneas y las plaquetas, también se dividen activamente, y esto explica por qué los fármacos contra el cáncer son tóxicos para estos tejidos.
Los antimetabolitos suelen interrumpir la vía responsable de la síntesis del ADN imitando las nucleobases o el ácido fólico, y así detienen la replicación del ADN y la proliferación celula Los fármacos que imitan a las purinas son la azatioprina y la cladribina, mientras que los que imitan a las pirimidinas son la citarabina y el 5-fluorouracilo.
Por último, están los análogos del ácido fólico como el metotrexato. La azatioprina es el profármaco de la 6-mercaptopurina, o 6-MP.

Azathioprine5:58–8:17

Se convierte en 6-MP por la enzima tiopurina S-metiltransferasa, y parte de la 6-MP se convierte en 6-tioguanina o 6-T Tanto la 6-MP como la 6-TG actúan como análogos de la purina y pueden conjugarse con la ribosa y luego fosforilarse para formar nucleótidos.
Estos nucleótidos pueden imitar a los normales e incorporarse al ADN, deteniendo su replicación. Además, los metabolitos activos de la 6-MP inhiben dos importantes enzimas de la síntesis de las purinas: la PRPP sintetasa y la AMP desaminasa.
La PRPP sintetasa convierte la PRPP en IMP y la AMP desaminasa convierte el AMP en IMP, por lo que el resultado final es la disminución de la producción de IMP que, recordemos, es la purina genérica, por lo que se detiene la síntesis de nucleótidos Obsérvese también que el alopurinol, que es un fármaco contra la gota, inhibe la xantina oxidasa, que es la enzima que metaboliza la 6-MP, y cuando se utilizan conjuntamente la azatioprina y el alopurinol, la 6-MP aumenta hasta valores tóxicos.
Pasemos a las indicaciones. La azatioprina se utiliza para el tratamiento de las leucemias, como la leucemia linfoblástica aguda, o LLA, y la leucemia mielógena crónica, o LMC.
Un efecto secundario importante de la azatioprina es la mielodepresión, que conduce a la pancitopenia Cuando se inhibe la síntesis de ADN, se produce anemia megaloblástica.
Esto y la mielodepresión son comunes a todos los antimetabolitos utilizados para el tratamiento del cáncer La disminución de los leucocitos produce inmunosupresión, aumento del riesgo de infecciones y reagudización de infecciones crónicas, como la hepatitis B y la infección por el virus del herpes zóst Otros efectos adversos graves son la toxicidad hepática que se manifiesta como colestasis, o disminución del flujo biliar, y la pancreatitis aguda.
Además, la azatioprina está contraindicada durante el embarazo debido a sus efectos teratógenos. Los efectos tóxicos agudos de la azatioprina comprenden los trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos.

Cladribine8:17–9:04

La cladribina es otro análogo de las purinas que puede inhibir la proliferación del ADN a través de varios mecanismos. La cladribina se fosforila a una forma de trifosfato que puede incorporarse a las cadenas de ADN recién sintetizadas También puede inhibir la ADN polimerasa, la enzima clave de la replicación del ADN.
En cualquier caso, la síntesis de ADN se detiene. La cladribina también es resistente a la adenosina desaminasa, que es la enzima que normalmente degrada las purinas, por lo que puede alcanzar concentraciones muy altas en el interior de las células, lo que disminuye la síntesis de novo de purinas En cuanto a sus indicaciones, la cladribina es el fármaco de elección para la tricoleucemia y también puede utilizarse para otros tipos de leucemias.
Los efectos secundarios consisten en mielodepresión y anemia megaloblástica. Vamos a hablar ahora del análogo de la pirimidina.

Cytarabine9:04–9:30

La citarabina se fosforila a Ara-CTP, un metabolito trifosfato, que se une e inhibe competitivamente la ADN polimerasa y, por lo tanto, la síntesis de ADN.
Está indicada para las neoplasias hematológicas como las leucemias y los linfomas. El principal efecto secundario de la citarabina es la mielodepresión con anemia megaloblástica, igual que los análogos de las purinas El 5-fluorouracilo, o 5-FU, es un análogo de la pirimidina que interfiere en el ciclo del ácido fólico.

5-fluorouracil9:30–11:17

El 5-fluorouracilo se metaboliza en su forma activa, que es el 5-FdUMP, y forma un complejo con el THF. Este complejo puede inhibir la timidilato sintasa, que normalmente se une al dUMP y lo convierte en dTMP.
La inhibición de la timidilato sintasa provoca una disminución de la síntesis de timidina, que es un componente del AD Otros metabolitos activos del 5-fluorouracilo también pueden incorporarse al ADN y al ARN e inhibir su síntesis.
A diferencia de los otros antimetabolitos, el 5-fluorouracilo está indicado para los tumores sólidos y no para las neoplasias hematológica Las indicaciones más comunes son el cáncer colorrectal y el de páncreas, pero también está indicado para el cáncer de cabeza y cuello, el de mama, el de ovarios, el de vejiga y el hepatocelu lar.
Además, el 5-fluorouracilo también puede aplicarse por vía tópica para el tratamiento del carcinoma basocelular. Hay que tener en cuenta que los efectos de este fármaco pueden potenciarse si se añade leucovorina, que también se llama ácido folínico y es una forma reducida del ácido fólico.
Vamos a hablar de los efectos adversos. Igual que el resto de los antimetabolitos, el 5-fluorouracilo puede provocar mielodepresión y anemia megalo blástic Otros efectos secundarios son las alteraciones gastrointestinales, como la diarrea grave, la mucositis, la alopecia, la toxicidad para el SNC, las reacciones cutáneas, como la fotosensibilidad y la eritrodisestesia palmoplantar, o síndrome mano-pie.
En caso de sobredosis, la uridina puede ser un antídoto eficaz. Por último, un antimetabolito importante es el metotrexato, que es un análogo del ácido fólico.

Methotrexate11:17–13:53

La DHFR normalmente convierte el DHF en THF, que proporciona los grupos metilo necesarios para la síntesis de dTMP a partir de dUMP y para la síntesis de purinas.
El metotrexato tiene una mayor afinidad por la DHFR que por el DHF, por lo que se une a esta enzima y la inhibe de forma irreversible El THF también participa en la síntesis de purinas y aminoácidos.
El resultado es una disminución de la síntesis de ADN, ARN y proteínas y, por lo tanto, la inhibición de la división celular El metotrexato puede utilizarse para el tratamiento de leucemias, especialmente la leucemia linfoblástica aguda o LLA, linfomas como el linfoma primario del SNC y el linfoma no hodgkiniano, así como tumores sólidos como el cáncer de mama, de cabeza y cuello y de vejiga.
El metotrexato puede utilizarse para los trastornos en los que hay una proliferación anómala del tejido trofo blástic Es el fármaco de elección para los embarazos ectópicos incipientes no rotos y el coriocarcinoma, que es un tumor de células germinales.
Además de su uso como anticanceroso, el metotrexato también se utiliza para trastornos inflamatorios, como la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus eritematoso sistémico y la dermatomiositis.
Vamos a hablar de los efectos secundarios. Como en todos los antimetabolitos, el principal efecto secundario del metotrexato es la mielodepresión y la anemia megaloblástica La mielodepresión puede revertirse con ácido folínico, o leucovorina, y esta estrategia se llama "rescate con leucovorina".
La leucovorina ya es una forma reducida del ácido fólico, por lo que no requiere de la dihidrofolato reductasa para activarse.
Además, la leucovorina invierte la acción del metotrexato desplazándolo de sus sitios de unión. Otro efecto secundario importante del metotrexato es la toxicidad hepática, que se manifiesta como cambio graso macrovesicular, una forma grave de esteatosis hepática en la que las vesículas de grasa desplazan el núcleo a la periferia del hepatocito, y la toxicidad pulmonar, que se manifiesta como fibrosis pulmonar El uso de metotrexato durante el embarazo puede provocar defectos del tubo neural y defectos cardíacos congénitos.
Por lo tanto, el metotrexato está contraindicado en el embarazo y se clasifica como de categoría X. Otros efectos secundarios son la alopecia y la mucositis Vamos a hacer una regla mnemotecnia sencilla y divertida que le ayudará a memorizar estos datos de farmacología.

Memory Palace13:53–17:56

Podemos situar el escenario en una ciudad portuaria. En un océano tormentoso con lluvia torrencial pondremos (en inglés: pouring rain) los análogos de las purinas, la ciudad con su gran pirámide contendrá los análogos de las pirimidinas, y detrás de la ciudad hay un bonito campo para disfrutar para los análogos del ácido fólico En el mar tormentoso hay un acorazado del siglo XIX por la cladribina (en inglés: iron-clad battleship).
Encima de la nave hay un príncipe cebra majestuoso por la azatioprina. Como ambos se utilizan para tratar la leucemia, un cáncer de la sangre y la médula ósea, vamos a pintar un hueso con un cangrejo comiendo la médula en un lado del barco.
La cladribina es el fármaco de elección para la tricoleucemia (en inglés: hairy cell leukemia), así que también podemos poner algo de pelo saliendo de las torretas del acorazado.
Para los efectos secundarios, podemos poner algunos huesos rotos flotando en el océano para la mielodepresión, y hay una bomba con un eritrocito dibujado en ella para la anemia megaloblástica.
La azatioprina provoca daños en el hígado y pancreatitis, así que vamos a hacer que el príncipe de las cebras lance al mar un hígado dañado en una sartén en llamas Este fármaco también es teratógeno, así que hagamos que la mujer embarazada de la cebra le regañe por contaminar.
Vayamos a la ciudad por los análogos de la pirimidina. En primer lugar, observe que el edificio más grande de la ciudad tiene un estilo árabe para la citarabina.
De él salen cinco floristas para dar la bienvenida al príncipe, que vuelve, y representan el 5-fluorouracilo. La citarabina se utiliza para tratar la leucemia, así que vamos a poner una bandera grande en el edificio con el mismo diseño del "cangrejo comiendo médula ósea" que hay en el acorazad En el asta de la bandera hay una pequeña protuberancia que parece un ganglio linfático.
Hay un pequeño cangrejo colgando, ya que este fármaco también puede tratar los linfomas. El 5-fluorouracilo solo se utiliza para tratar tumores sólidos, por lo que las cinco floristas arrastran una gran estatua de un cangrejo de piedra maciza.
El cangrejo lleva gafas de sol y sostiene un frasco de bronceador para ayudarle a recordar el carcinoma basocelula Puesto que los efectos secundarios de ambos fármacos comprenden la mielodepresión y la anemia megaloblástica, vamos a poner la bomba y los huesos rotos entre las chicas y el edificio Una de las chicas lleva gafas de sol porque tiene fotosensibilidad, por los efectos secundarios específicos del 5-fluorouracilo.
La chica de al lado lleva un retrete para la diarrea grave, la siguiente tiene un cerebro en un frasco por la neurotoxicidad y la cuarta chica tiene las manos y los pies grandes e hinchados por el síndrome mano-pie La última chica tiene una gran sonrisa por que tiene el antídoto, la uridina.
Así que lleva un orinal con platos de comida dentro. Por último, vamos al campo para disfrutar por los análogos del ácido fólico.
Debajo de un árbol, hay un T-rex enseñando matemáticas, para metoT-rexato. Está sobre una estatua de un cangrejo de piedra porque es eficaz contra los tumores sólidos, y sostiene un hueso con un cangrejo comiendo médula por las leucemias Un cangrejo se pellizca un ganglio linfático del cuello por los linfomas.
En el árbol hay una fruta que se parece a un feto para recordar que se utiliza para los embarazos ectópicos. En la misma rama, hay un grupo de cangrejitos cantando en un coro por el coriocarcinoma.
Las pequeñas garras del dinosaurio están en llamas para recordar que también se utiliza para tratar enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide.
Para los efectos secundarios, veamos a los estudiantes que hay sentados alrededor del árbol. Uno sostiene un hueso roto y la bomba con el eritrocito, como los que hemos visto en las otras zonas.
El chico de al lado también tiene un hueso roto pero, por suerte, tiene garantía, así que sonríe. Esto es un recordatorio de que la leucovorina, o garantía de la suerte (en inglés: lucky warranty), puede revertir la mielodepresión causada por el metotrexato.
El niño de al lado sostiene un hígado dañado con una tira de tocino encima para la esteatosis hepática, y el último niño se ha queado dormido y una araña está tejiendo su tela en su pecho para la fibrosis pulmonar Su madre embarazada le grita que se despierte y que le ayude a recordar que este fármaco es teratógeno.

Review17:56–19:11

##Resumen Como breve resume Los antimetabolitos utilizados para el tratamiento del cáncer incluyen la azatioprina y la cladribina, que son análogos de las purinas; la citarabina y el 5-fluorouracilo, que son análogos de las pirimidinas; y el metotrexato, que es un análogo del ácido fólico Todos ellos inhiben la síntesis de ADN, actúan en la fase S y son específicos del ciclo celular.
La azatioprina se utiliza para el tratamiento de las leucemias. La cladribina es el fármaco de elección para la tricoleucemia.
La citarabina está indicada para las neoplasias malignas hematológicas, como las leucemias y los linfomas. El 5-FU está indicado para tumores sólidos, como el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas, y también está indicado para el cáncer de cabeza y cuello, de mama, de ovario, de vejiga y hepatocelular.
El 5-FU también puede aplicarse por vía tópica para el tratamiento del carcinoma basocelular. El metotrexato puede utilizarse para las leucemias, los linfomas y los tumores sólidos.
Además, es el fármaco de elección para el embarazo ectópico incipiente no roto y para el coriocarcino El efecto secundario principal de todos los antimetabolitos utilizados para el tratamiento del cáncer es la mielodepresión, pero en el caso del metotrexato puede revertirse con leucovorina.

Mind Map19:11–19:16