Inhibidores de la ribonucleótido reductasa

Definitions & Key takeaways

Ribonucleotide reductase inhibitors are a class of drugs that act by blocking an enzyme called ribonucleotide reductase. They are mainly used as anticancer agents that target DNA synthesis and cell growth. Ribonucleotide reductase inhibitors include drugs like hydroxyurea, fludarabine phosphate, and gemcitabine. Hydroxyurea is used for the treatment of myeloproliferative disorders and sickle cell disease; Fludarabine phosphate is used for leukemias and lymphomas; whereas gemcitabine is used for a variety of carcinomas and non-Hodgkin's lymphoma. Common side effects include myelosuppression, gastrointestinal disturbances, pulmonary toxicity, and liver toxicity.

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Introduction0:00–0:18

Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa, como su nombre indica, son una clase de fármacos que actúan bloqueando una enzima llamada ribonucleótido reductasa.

Physiology0:18–2:37

Se utilizan principalmente como agentes contra el cáncer que se dirigen a una fase específica del ciclo celular. A grandes rasgos, la vida de una célula (su ciclo celular) tiene una interfase, que consta de las subfases G1, S y G2, durante las cuales la célula se prepara para la división; y la mitosis, durante la cual la célula se divide activamente.
En la fase S, la célula realiza la replicación del ADN, que es cuando sus 46 cromosomas se duplican para que cada célula hija pueda obtener su propia copia del material genético.
Un cromosoma está formado por una sola molécula de ADN que tiene dos cadenas, que se envuelven una en la otra para formar una doble hélice.
Cada cadena de ADN está formada por una secuencia de nucleótidos de ADN. Los nucleótidos son los componentes básicos de los ácidos nucleicos: el ácido desoxirribonucleico, o ADN, y el ácido ribonucleico, o ARN.
La estructura más básica del nucleótido puede descomponerse en tres subunidades: un azúcar de cinco carbonos, un grupo fosfato y una base nitrogenada, también conocida como nucleobase.
El azúcar de cinco carbonos es la desoxirribosa en el ADN o la ribosa en el ARN. Las nucleobases pueden ser pirimidinas o purinas.
Las tres bases de pirimidina son la citosina, o C; la timina, o T, que es específica del ADN; y el uracilo, o U, que es específico del ARN.
También hay dos bases de purina, la adenina, o A; y la guanina, o G. Si se unen solo el azúcar y la nucleobase se obtiene un nucleósido.
Cuando se añade un grupo fosfato al quinto carbono del azúcar de un nucleósido, se crea un nucleótido. Para crear nucleótidos de ADN se utilizan nucleótidos de ARN.
Los nucleótidos del ARN suelen estar en forma de monofosfato y tienen que cambiar a la forma de difosfato para el ADN. Así, una enzima citoplásmica llamada ribonucleótido reductasa, también conocida como ribonucleósido difosfato reductasa, reduce la ribosa que contienen en desoxirribosa, creando desoxirribonucleótidos, que luego viajan al núcleo donde se realiza la síntesis de ADN.
Las células cancerosas pasan por las fases del ciclo celular como las células sanas, pero se dividen con mucha más frecuencia.
Por lo tanto, las células cancerosas replican su ADN todo el tiempo y necesitan más desoxirribonucleótidos para este proceso.
Esto las hace más sensibles a los fármacos citotóxicos como los inhibidores de la ribonucleótido reductasa, ya que disminuyen la cantidad de desoxirribonucleótidos disponibles.
Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa actúan en la fase S del ciclo celular, donde se replica el ADN, por lo que son específicos del ciclo celular.
También hay tejidos sanos que se dividen rápidamente como la médula ósea y los folículos pilosos, lo que explica que estos fármacos sean más tóxicos para estos tejidos.
Los inhibidores de la ribonucleótido reductasa son un grupo diverso de fármacos que comprenden la hidroxiurea, el fosfato de fludarabina y la gemcitabina.
Empecemos con la hidroxiurea, también conocida como hidroxicarbamida, que se administra por vía oral. La hidroxiurea se une a las moléculas de hierro de la ribonucleótido reductasa, lo que impide el funcionamiento de la enzima.
Se utiliza para los trastornos mieloproliferativos, un grupo de trastornos que se caracterizan por la proliferación de las células de la médula ósea del linaje mieloide, como la leucemia mielógena crónica y la policitemia vera.
La hidroxiurea también se utiliza para la drepanocitosis porque estimula la producción de hemoglobina fetal, o HbF, aunque no se conoce el mecanismo exacto.
Los efectos secundarios consisten en mielosupresión grave, que se presenta como leucopenia, anemia macrocítica y, en ocasiones, trombocitopenia.
Otros efectos secundarios son alteraciones gastrointestinales, neumonitis y reacciones cutáneas leves. La hidroxiurea también se asocia a efectos teratógenos mínimos, pero aún no se ha determinado su seguridad durante el embarazo.
El siguiente es el fosfato de fludarabina, que es un análogo fluorado y fosforilado del antivírico vidarabina. Pued administrarse por vía intravenosa u oral.
En el plasma, el fosfato de fludarabina se convierte rápidamente en fludarabina, pero luego se refosforila en un derivado del trifosfato, que es la forma activa.
El trifosfato de fludarabina se une directamente a la ribonucleótido reductasa y la inhibe, por lo que bloquea la síntesis de ADN.

Mechanism of Action2:37–3:23

Además, el trifosfato de fludarabina se incorpora al ADN y bloquea la ADN polimerasa, que utiliza el ADN como molde y comienza a añadir nucleótidos complementarios para formar una nueva cadena de ADN.
Las indicaciones comprenden leucemias como la leucemia linfocítica crónica y linfomas de bajo grado. Los efectos secundarios consisten en mielosupresión, fiebre y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos.
Pasem s a la gemcitabina, que se administra por vía intravenosa. Cuando la gemcitabina entra en las células se fosforila y se convierte en una forma de difosfato que se une a la ribonucleótido reductasa y la inhibe.
También tiene una forma de trifosfato que puede incorporarse al ADN y bloquear la ADN polimerasa. Está indicada para una variedad de carcinomas como los cánceres de páncreas, de pulmón microcítico, de ovario y de vejiga y para el linfoma no hodgkiniano.
Los efectos secundarios comprenden mielosupresión, toxicidad pulmonar, que se presenta como neumonitis, y un síndrome seudogripal.
Si la gemcitabina se administra durante mucho tiempo, puede provocar hepatotoxicidad. Vamos a hacer una mnemotecnia sencilla y divertida que ayudará a memorizar estos datos farmacológicos sobre los inhibidores de la ribonucleótido reductasa.
Primero, situemos la escena en la playa junto a una central nuclear. La central intenta reducir sus residuos nucleares vertiéndolos al mar, y la marea los arrastra hasta la orilla.

Hydroxyurea3:23–4:39

Esto le ayudará a recordar que estamos hablando de los inhibidores de la ribonucleótido reductasa. El primer fármaco es la hidroxiurea, así que hay un buey (en inglés: ox) bebiendo agua de mar para mantenerse hidratado, y también está orinando en el mar.
Hay un montón de huesos de buey rotos a su lado porque muchos de sus amigos murieron bebiendo agua de mar, y esto representa el principal efecto secundario, que es la mielosupresión.
Vamos a poner huesos rotos en toda la playa porque los tres inhibidores de la ribonucleótido reductasa comparten este efecto secundario.
De los huesos de este buey brotan arbolitos porque obtuvieron más nutrientes de la orina del buey, y representan la principal indicación de la hidroxiurea, que son los trastornos mieloproliferativos.
También hay una hoz (en inglés: sickle) que sobresale de uno de los árboles y que representa la otra indicación, la drepanocitosis (en inglés: sickle cell amnesia).
En cuanto a los otros efectos secundarios, hay una mujer embarazada regañando al buey para recordar que este fármaco está contraindicado durante el embarazo.
Tiene mucha tos, que representa la toxicidad pulmonar, y un exantema grave, que es otro efecto secundario. El dueño del buey es un hombre árabe que llegó (en inglés: flew in) en una alfombra mágica y representa la fludarabina.
Para las indicaciones vamos a utilizar cangrejos para representar el cáncer, ya que en el zodiaco, cáncer es un cangrejo gigante.
Así que sostiene un palo de hueso con pequeños cangrejos en la médula para representar la leucemia. Además, un cangrejo pellizca un nódulo linfático del cuello por el linfoma.
Está vomitando desde la alfombra para representar los efectos secundarios gastrointestinales, y tiene un termómetro en la boca porque cree que podría tener fiebre.
Detrás del hombre va su guepardo, que lleva un collar con gemas por que representa la gemcitabina. La cuidadora del guepardo tira de su correa.
Sostiene una sartén que contiene un huevo y unos cangrejos, que representan el cáncer de páncreas y de ovarios. Hay dos globos atados al collar del guepardo; uno parece una vejiga inflada y el otro un pulmón, y hay cangrejos en los globos porque representan el cáncer de pulmón y de vejiga.

Fludarabine phosphate4:39–5:40

Gemcitabine5:40–6:31

Memory Palace6:31–9:26

Review9:26–10:28

Mind Map10:28–4:49