Medicamentos alquilantes del ADN

Definitions & Key takeaways

Alkylating medications are a type of chemotherapy drugs used against cancer, which work by damaging the DNA of cancer cells. They disrupt the structure of DNA by adding an alkyl group to the guanine base, which prevents cancer cells from growing and dividing. There are many different alkylating agents which can be given alone or in combination with other drugs. Examples of DNA alkylating medications include Cyclophosphamide, Busulfan, and Melphalan.

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Introduction0:00–0:16

Los medicamentos alquilantes del ADN son una clase de fármacos que se utilizan principalmente como agentes contra el cáncer.
Alteran la estructura del ADN al añadir un grupo alquilo a la base de guanina y pueden afectar a todas las fases del ciclo celular.

Physiology0:16–1:24

El ciclo celular se refiere a los procesos por los que pasan las células somáticas (que son todas las células del organismo, excepto las reproductoras) desde el momento en que se forman hasta el momento en que se dividen en dos células hijas idénticas.
La duración de este ciclo varía en función del tipo de célula. En el caso de las células que se dividen rápidamente, como las de la piel, tarda menos de un día, mientras que en otras células, como las del hígado, el ciclo celular puede durar años.
Ahora bien, el ciclo celular puede dividirse en dos fases: la interfase y la mitosis. La interfase comprende la fase G1, durante la cual la célula crece y realiza sus funciones celulares, la fase S, durante la que se replica el ADN, y la fase G2, durante la que la célula vuelve a crecer antes de entrar en la mitosis.
La mitosis puede dividirse en profase, metafase, anafase y telofase, durante las cuales el ADN replicado se divide por igual entre las dos células hijas, y termina con la citocinesis, que es cuando la membrana celular se divide realmente para formar las dos nuevas células.
También hay una fase G0, que es una fase G1 prolongada en la que la célula está en reposo y no se prepara activamente para dividirse.

Pathology1:24–2:47

Imaginemos ahora una célula cancerosa. Esta célula pasa por las fases del ciclo celular sin regulación, y su ADN también se replica con más frecuencia y con menos corrección de errores que las células sanas.
Por lo tanto, es más sensible al daño del ADN. Aquí hay una base de ADN, la guanina.
Los agentes alquilantes unen un grupo alquilo al átomo de nitrógeno número 7 de la guanina. En función de su mecanismo de acción, los agentes alquilantes se caracterizan por ser monofuncionales o bifuncionales.
Cuando los agentes alquilantes monofuncionales unen un grupo alquilo a la guanina, las enzimas reparadoras reconocen que algo va mal, por lo que intentan sustituir las bases alquiladas y provocan la fragmentación del ADN, o rotura de la cadena de ADN.
Cuando se repara esta sección del ADN, puede producirse un emparejamiento anómalo de bases, como tener una timina emparejada con una guanina en lugar de la citosina habitual.
Con el tiempo, el daño en el ADN causado por los agentes alquilantes monofuncionales puede conducir a la carcinogenia o al desarrollo de células cancerosas, o puede provocar la muerte celular.
Ahora bien, el principal mecanismo por el que los agentes alquilantes bifuncionales causan daños en el ADN es la reticulación del ADN.
En este proceso, un agente alquilante que tiene dos sitios de unión al ADN hace que dos bases de guanina se unan, formando un enlace covalente, lo que lleva a la formación de puentes cruzados.
La reticulación impide que el ADN se separe para su replicación o transcripción, lo que acaba provocando la muerte de la célula.

Nitrogen Mustards2:47–5:17

Los medicamentos alquilantes del ADN son agentes no específicos del ciclo celular, lo que significa que actúan sobre las células tumorales durante todas las fases del ciclo celular, incluida la fase G0 de reposo.
Empecemos con las mostazas nitrogenadas, que incluyen la ciclofosfamida, la mecloretamina y la ifosfamida. La mostaza nitrogenada está relacionada con el fosgeno, el letal "gas mostaza" que se utilizó durante la Primera Guerra Mundial, pero también es el primer tratamiento de quimioterapia intravenosa utilizado contra el cáncer.
Se trata de un profármaco, lo que significa que se administra en una forma inactiva que necesita ser metabolizada a una forma activa por las enzimas del citocromo P450 del hígado.
Pasando a las indicaciones, la ciclofosfamida y la ifosfamida pueden utilizarse en varios tipos de cáncer. Se utilizan contra las leucemias, que son un tipo de cáncer que afecta a las células de la médula ósea que acaban convirtiéndose en leucocitos y eritrocitos, y los linfomas, que son cánceres de las células inmunitarias de los ganglios linfáticos.
También puede tratar otros cánceres de tumores sólidos, como el de ovario y el de mama. Además del tratamiento del cáncer, la ciclofosfamida en dosis elevadas es inmunoablativa y puede utilizarse para tratar vasculitis de vasos pequeños, como la granulomatosis con poliangeítis y la poliangeítis microscópica, y también en la poliangeítis nudosa, que es una vasculitis de vasos medianos.
Por último, la ciclofosfamida puede utilizarse en casos progresivos o refractarios de lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmunitaria que afecta a varios órganos, y en la esclerosis múltiple, una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central.
En términos de toxicidad, todos los agentes alquilantes deprimen la función de la médula ósea y pueden causar anemia aplásica.
Sin embargo, lo más peligroso es el riesgo de desarrollar leucemia u otras neoplasias malignas tras un uso prolongado. Otras toxicidades frecuentes de estos medicamentos son la caída del cabello, las alteraciones digestivas y la depresión de la gametogenia, que puede causar infertilidad.
Por último, los agentes alquilantes son teratógenos, lo que significa que alteran el desarrollo del feto y pueden provocar defectos de nacimiento.
Las mostazas nitrogenadas, específicamente, pueden causar el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética, que se puede acortar a SIADH.
En este caso, una presencia inadecuada de la hormona antidiurética provoca una retención de agua y una hiponatremia euvolémica.

Busulfan5:17–6:17

La ciclofosfamida también puede causar cáncer de vejiga y cistitis hemorrágica, que es muy frecuente. El metabolito tóxico de la ciclofosfamida responsable de la cistitis hemorrágica es la acroleína.
Sin embargo, también hay buenas noticias. La cistitis hemorrágica puede prevenirse aumentando la ingesta de líquidos y administrando compuestos que sean donantes de sulfhidrilos, como mesna o sulfonato de sodio-2-mercaptoetano.
Pasemos al busulfano. A diferencia de la ciclofosfamida, el busulfano no requiere ninguna bioactivación para combatir las células tumorales.
Es muy tóxico para la médula ósea por la liberación de radicales metílicos, pero no lo es tanto para los demás órganos. Por lo tanto, es uno de los agentes más potentes contra la leucemia, y es especialmente eficaz contra la leucemia mielógena crónica, o LMC, un tipo de cáncer de la sangre que afecta a los granulocitos.
Disminuye la formación de granulocitos y plaquetas en dosis bajas, y de eritrocitos en dosis más altas. Actualmente, el busulfano se utiliza antes del trasplante de médula ósea como parte del acondicionamiento mieloablativo, en el que se destruyen tanto las células cancerosas como la médula ósea sana para dejar espacio a la médula ósea nueva.

Nitrosoureas6:17–6:45

El efecto secundario es, por supuesto, la supresión de la médula ósea, lo que causa la disminución de plaquetas, eritrocitos y leucocitos.
Otras toxicidades menos frecuentes son la fibrosis pulmonar, en la que se forma un exceso de colágeno o tejido cicatricial en el tejido intersticial del pulmón; y la hiperpigmentación, u oscurecimiento de la piel.
Por otro lado, las nitrosoureas, carmustina y lomustina, también requieren la activación en el hígado por el citocromo P450.

Memory Palace6:45–9:25

Son medicamentos altamente liposolubles, lo que significa que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y, por eso, se utilizan principalmente para tratar tumores cerebrales, como el glioblastoma multiforme.
Sin embargo, también son neurotóxicos y pueden causar espasmos, convulsiones y ataxia, o mala coordinación de los movimientos musculares.
Por último, está la procarbacina, cuyo mecanismo exacto aún se desconoce. Se utiliza para tratar el linfoma de Hodgkin, así como tumores cerebrales.
En cuanto a los efectos secundarios, la procarbacina puede causar la supresión de la médula ósea, lo que conduce a la disminución de los recuentos de células sanguíneas, pero también puede causar leucemia, donde hay un aumento del recuento de leucocitos.
Otros efectos secundarios son la toxicidad pulmonar y las reacciones similares al disulfiram, también conocidas como intolerancia al alcohol.
En otras palabras, las personas que toman alcohol mientras están tomando sulfonilureas de primera generación pueden experimentar síntomas similares a los de la resaca, como náuseas, vómitos, enrojecimiento, mareos y cefalea.
Por último, al tomar procarbacina, deben evitarse ciertos alimentos que contienen la molécula tiramina, como el chocolate, el queso y el vino, porque pueden desencadenar la liberación de catecolaminas.
Esto puede llevar a una crisis hipertensiva, llamada crisis hipertensiva inducida por tiramina. Repasemos una regla mnemotecnia sencilla y divertida que ayudará a memorizar eficazmente estos datos farmacológicos sobre los medicamentos alquilantes del ADN.
Primero, imaginemos que estamos en una tienda que vende pilas alcalinas. El primer cliente es un cíclope, para la ciclofosfamida.
Lleva un traje de mecánico, para representar la mecloretamina. Quiere comprar pilas para su i-fone de imitación, para representar la ifosfamida Suelta una poderosa nube de pedos de color amarillo mostaza, para recordar que son mostazas nitrogenadas.
Como indicación, utilizaremos los cangrejos para representar al cáncer, ya que en el zodiaco, Cáncer es un cangrejo gigante.
Para la leucemia, el cíclope sostiene un palo de hueso en una mano, con cangrejitos en la médula. A continuación, tiene un gran ganglio linfático en el cuello con un cangrejo que lo está pellizcando, para los linfomas.
Un cangrejo también está en el bolsillo del pecho pellizcando de forma inapropiada para ayudarle a recordar los tumores sólidos, como el cáncer de mama.
Para las indicaciones no relacionadas con el cáncer, utilizaremos el lobo mascota del cíclope, que representa el lupus. En su espalda, hay múltiples espantapájaros, por la esclerosis múltiple.
El lobo tiene arterias abultadas en su cuerpo para representar las diferentes vasculitis que la ciclofosfamida también puede tratar.
Para los efectos secundarios, el cíclope lleva un pañal para el síndrome de la hormona antidiurética inapropiada. Hay una gran mancha de sangre en él, para que recuerde la cistitis hemorrágica.
A continuación, pasemos al busulfano, que es un hombre de negocios que también es un sultán. Está montando un camello que es solo un esqueleto, para que recuerde que es muy tóxico para la médula ósea.

Review9:25–10:12

El camello representa la LMC (CML en inglés), pero también es eficaz contra otras leucemias. Por último, el hecho de que sean todo sean huesos le ayudará a recordar que el busulfano se utiliza antes de los trasplantes de médula ósea.
Para los efectos secundarios, una araña construyó una tela en el pecho del camello para representar la fibrosis pulmonar, y el cráneo está chamuscado en negro para la hiperpigmentación.
El último grupo de medicamentos son las nitrosoureas, como la carmustina y la lomustina. Así que hagamos que un Mustang-limo con motor nitro se estrelle en la tienda.
El VIP es un cangrejo con un cerebro gigante, ya que su principal indicación son los cánceres cerebrales. Estos fármacos pueden causar toxicidad en el sistema nervioso central, como convulsiones, razón por la que el conductor se estrelló.

Mind Map10:12–12:26

Utilizaremos a la pareja propietaria de la tienda para representar los efectos secundarios comunes a todos los agentes alquilantes del ADN.
Uno de ellos es un hombre calvo, que representa la pérdida de cabello. El hombre está diciendo que quiere una vasectomía, para ayudarle a recordar la infertilidad.
Su mujer está embarazada, para que recuerde que estos medicamentos son teratógenos, y está tan enfadada que partió un hueso por la mitad, para representar la supresión de la médula ósea.
Finalmente, la pareja que discute está rodeada de cangrejos, ya que todos los agentes alquilantes aumentan el riesgo de desarrollar neoplasias malignas.
El último medicamento es la procarbacina, que es el caribú luchador. No conocemos su identidad, y esto le ayudará a recordar que el mecanismo no está claro.
Como indicaciones, está golpeando a un erizo con pinzas de cangrejo para representar el linfoma de Hodgkin, y a otro cangrejo con un gran cerebro para los tumores cerebrales.
Hay una mesa detrás de ellos llena de aperitivos para después del partido, y aquí es donde podemos poner los efectos secundarios.
Primero hay un poco de vino y queso en un manguito de presión arterial para la crisis hipertensiva inducida por tiramina, hay una botella de cerveza para la reacción parecida al disulfiram y un par de globos con forma de pulmón con una calavera encima para la toxicidad pulmonar.
Y ahora, un resumen rápido: los agentes alquilantes del ADN son una clase de medicamentos utilizados principalmente para el tratamiento del cáncer.
No son específicos del ciclo celular, lo que significa que se dirigen a todas las fases del ciclo celular. La ciclofosfamida y otras mostazas nitrogenadas pueden tratar leucemias, linfomas y tumores sólidos malignos.
El busulfano se dirige a los huesos y se utiliza principalmente para las leucemias y el acondicionamiento mieloablativo antes del trasplante de médula ósea.
Las nitrosoureas atraviesan la barrera hematoencefálica y se utilizan principalmente en los cánceres cerebrales. Los efectos secundarios de todos los agentes alquilantes consisten en mielosupresión, caída del cabello, trastornos digestivos y, tras un uso prolongado, esterilidad y riesgo alto de desarrollar leucemia u otros tumores malignos.
Para terminar, se ofrece un mapa mental con toda la mnemotecnia expuesta. Siga adelante, y ponga el vídeo en pausa mientras comprueba qué es lo que recuerda.
Permanezca atento a las respuestas después de los créditos.