Inhibidores de la síntesis de proteínas diversos

Los inhibidores de la síntesis de proteínas incluyen muchas clases diferentes de fármacos que impiden que los ribosomas bacterianos sinteticen proteínas. Los que actúan sobre la subunidad 50S del ribosoma son el cloranfenicol, los macrólidos, las lincosamidas y las oxazolidinonas.

Primero, veamos cómo los genes se convierten en proteínas. Hay dos pasos: la transcripción y la traducción. Durante la transcripción, se "lee" un gen específico en el ADN y se hace una copia llamada ARN mensajero, o ARNm, que es como un plano con instrucciones sobre qué proteína construir. La traducción también se conoce como síntesis de proteínas, y es cuando unos orgánulos llamados ribosomas ensamblan la proteína a partir de aminoácidos dentro del citoplasma.

Las células procariotas, como las bacterias, tienen ribosomas más pequeños que las células eucariotas, como las humanas. Los ribosomas bacterianos están formados por una subunidad 50S y una subunidad 30S, que se combinan para formar un ribosoma 70S. Los ribosomas eucariotas están formados por una subunidad 60S y una 40S, que forman un ribosoma 80S. Como estas proteínas son diferentes, podemos crear medicamentos que interfieren selectivamente con las bacterianas.

La síntesis de proteínas implica la iniciación, la elongación y la terminación. En las bacterias, la iniciación se produce cuando las subunidades 50S y 30S se unen a la secuencia del ARNm para formar un complejo ribosoma-ARNm, también llamado complejo de iniciación. El ARNm sirve de modelo para la proteína que se va a sintetizar. Se compone de tres secuencias largas de nucleótidos, llamadas codones, sobre las que el ARN de transporte, o ARNt, que transporta los aminoácidos, puede unirse a su anticodón correspondiente. El ribosoma completo tiene 3 sitios donde el ARNt puede entrar y unirse. Se denominan sitios A, o sitio aminoacil, P, o sitio peptidil, y E, o sitio de salida (exit).

La elongación comienza cuando el primer ARNt, que lleva un aminoácido de formilmetionina, entra en el sitio P y se une al codón de inicio. Esto provoca un cambio conformacional que desbloquea el sitio A para el siguiente ARNt. El siguiente ARNt se une en el sitio A, el aminoácido se desprende del ARNt en el sitio P, y una enzima llamada peptidil transferasa forma un enlace peptídico entre los aminoácidos de los sitios P y A, un proceso conocido como transpeptidación. El sitio A tiene la cadena peptídica recién formada colgando de él, mientras que el sitio P tiene un ARNt vacío sin aminoácidos. En la etapa final de la elongación, el ARNt en el sitio P se desliza hacia el sitio E, y el ARNt en el sitio A se desliza hacia el sitio P. El ribosoma se desliza para que el sitio A libre esté sobre el siguiente codón del ARNm, y este proceso se llama translocación. A continuación, se une un nuevo ARNt con el anticodón correspondiente, y el proceso se repite hasta que se sintetiza una cadena peptídica larga llamada proteína.

Veamos algunos inhibidores de la síntesis de proteínas. El cloranfenicol es el único representante de su grupo. Actúa durante la elongación inhibiendo la peptidil transferasa, impidiendo así la formación de enlaces peptídicos entre los nuevos aminoácidos y la cadena polipeptídica. Es un fármaco bacteriostático de amplio espectro, lo que significa que limita el crecimiento de las bacterias, en lugar de erradicarlas. Suele administrarse por vía parenteral y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, por lo que podría utilizarse para tratar la meningitis bacteriana. La resistencia al cloranfenicol se produce a través de las enzimas acetiltransferasas, que añaden un grupo acetilo al cloranfenicol para inactivarlo. El cloranfenicol es eficaz contra algunas cepas de Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, especies de Bacteroides y especies de Rickettsia. Sin embargo, debido a su grave toxicidad, ya no se utiliza de forma sistémica en la mayoría de los países con acceso a alternativas más seguras. También se utiliza habitualmente en forma de pomadas oftálmicas para tratar la conjuntivitis bacteriana. En cuanto a los efectos secundarios, es muy tóxico para la médula ósea y puede eliminar las células hematopoyéticas, provocando una supresión de la médula ósea. Por lo general, primero se produce una anemia aplásica, seguida de una disminución de los trombocitos y los leucocitos. También es notoriamente teratógeno, ya que atraviesa fácilmente la placenta, por lo que no debe administrarse a las mujeres embarazadas ni a los recién nacidos. Esto se debe a que los lactantes carecen de la enzima hepática glucuronosil transferasa, que normalmente metaboliza el cloranfenicol. Cuando este fármaco se acumula, provoca el "síndrome del bebé gris", en el que el lactante está anémico y cianótico, con la piel de color pálido o grisáceo, y puede provocar un colapso cardiovascular. El cloranfenicol también inhibe las enzimas hepáticas de la familia del citocromo p450. Estas enzimas descomponen muchos otros fármacos, como la warfarina, por lo que, cuando se inhiben, aumenta la acción de esos fármacos.

Los antibióticos macrólidos incluyen la eritromicina, la azitromicina y la claritromicina. También hay un nuevo macrólido llamado fidaxomicina. Funcionan uniéndose a la subunidad 50S del ribosoma y bloquean la translocación, por lo que el ribosoma no puede deslizarse hasta el siguiente codón del ARNm. La mayoría de los macrólidos pueden administrarse tanto por vía peroral como parenteral. La fidaxomicina solo se administra por vía oral y no se absorbe en la circulación sistémica. Solo se utiliza para la infección por Clostridioides difficile que causa colitis seudomembranosa. En general, el resto de los macrólidos son fármacos bacteriostáticos de amplio espectro eficaces contra las bacterias grampositivas y gramnegativas por igual. En concreto, se utilizan como terapia de primera línea para Bordetella pertussis, que causa la tosferina. También pueden utilizarse para tratar la neumonía típica, así como la neumonía atípica causada por la bacteria Mycoplasma pneumoniae o especies de Legionella. La claritromicina se utiliza en combinación con la amoxicilina y el omeprazol para tratar Helicobacter pylori, que causa las úlceras pépticas. La azitromicina se utiliza a menudo para tratar infecciones de transmisión sexual, como la clamidia. Por último, la resistencia a los macrólidos suele implicar el desarrollo de proteínas de eflujo que bombean activamente los macrólidos fuera de la célula. Además, las enzimas metilasas pueden alterar el sitio ribosómico diana del fármaco y, por tanto, disminuir su unión. Los efectos secundarios de los macrólidos son poco frecuentes, y los más habituales son los problemas gastrointestinales, como la diarrea, las náuseas y los vómitos. Los efectos secundarios más graves son la prolongación del intervalo QT, por lo que deben evitarse en personas con arritmias, y la hepatotoxicidad, por lo que están contraindicados en personas con hepatopatías. Tanto la eritromicina como la claritromicina pueden inhibir el citocromo p450.

Las lincosamidas están representadas por la clindamicina, que es el miembro que más se utiliza de la familia. Funcionan de forma similar a los macrólidos al unirse a la subunidad 50S del ribosoma e inhibir la translocación. La clindamicina puede administrarse por vía oral, parenteral o como crema tópica. Se utiliza para tratar las infecciones bacterianas anaerobias de los pulmones y la boca, es decir, por encima del diafragma. También se utiliza para las bacterias grampositivas, como los estreptococos del grupo A, especialmente en pacientes alérgicos a la penicilina. Las lincosamidas también se utilizan en afecciones mediadas por toxinas, como el síndrome de shock tóxico, porque pueden reducir la producción de toxinas al inhibir la síntesis de proteínas. También pueden administrarse formulaciones tópicas de clindamicina para tratar el acné. La clindamicina tiene un sabor extremadamente amargo, por lo que no suele recetarse a los niños. Los efectos secundarios más frecuentes son las molestias gastrointestinales, como diarrea, náuseas, vómitos y cólicos. El uso prolongado puede causar sobreinfección bacteriana por Clostridioides difficile, antes conocido como Clostridium difficile, que puede causar colitis seudomembranosa.