Porfiria aguda intermitente

Definitions & Key takeaways

Acute intermittent porphyria is a rare genetic disorder in which there is a deficiency of a heme biosynthetic enzyme called hydroxymethylbilane synthase (HMBS). Without HMBS, the synthesis of heme is impaired, which results in the accumulation of metabolites delta-aminolaevulinic (ALA), and porphobilinogen (PBG), which are potentially toxic.

Signs and symptoms of acute intermittent porphyria usually begin between the ages of 20 and 40. They can include abdominal pain, vomiting, constipation, seizures, mental confusion, signs of peripheral neuropathy, and dark urine.

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Introduction0:00–0:23

La porfiria aguda intermitente es un raro trastorno autosómico dominante que pertenece a una familia de trastornos denominada porfiria.
Todos estos trastornos afectan a la producción de hemo, que es un componente principal de los eritrocitos. La síntesis del hemo también se conoce como síntesis de porfirina y, cuando se detiene, da lugar a la acumulación de una de sus moléculas precursoras.
Para entender mejor la porfiria aguda intermitente, primero conviene revisar los conocimientos sobre la hemoglobina, la principal proteína de los eritrocitos que se encarga de transportar el oxígeno.

Physiology0:23–2:25

La hemoglobina se compone de hemos y globinas. Hay 4 subunidades de globina, normalmente dos alfa y dos beta, y cada una tiene su propio grupo hemo.
Este hemo es una gran molécula compuesta por cuatro subunidades de pirrol que forman un anillo, y esta estructura recibe el nombre de porfirina.
En el medio hay un enlace iónico de hierro 2+, de manera que el hierro es el que se une a la molécula de oxígeno y la transporta.
Cuando está totalmente saturada, cada hemoglobina puede cargar con cuatro moléculas de oxígeno. El proceso de síntesis del hemo se produce tanto en la mitocondria como en el citosol de una célula y requiere múltiples enzimas para catalizar los numerosos pasos.
Se inicia en la mitocondria, donde la succinil CoA se une a la glicina a través de la delta-ALA sintasa para producir ácido delta-aminolevulínico, o ALA.
A continuación, en el citosol, el ácido delta-aminolevulínico se convierte en porfobilinógeno, o PBG, a través de la delta-ALA deshidratasa.
A partir de este punto, cuatro moléculas de porfobilinógeno se condensan para formar hidroximetilbilano con la ayuda de la porfobilinógeno desaminasa.
Cabe observar que la porfobilinógeno desaminasa recibe a veces el nombre de uroporfirinógeno I sintasa o hidroximetilbilano sintasa, abreviada como HMBS.
Posteriormente, el hidroximetilbilano se convierte en uroporfirinógeno III y se cataliza en coproporfirinógeno III a través de la uroporfirinógeno III cosintasa y la uroporfirinógeno descarboxilasa, respectivamente.
Seguidamente, el coproporfirinógeno III es devuelto a la mitocondria y convertido en protoporfirinógeno IX por la coproporfirinógeno oxidasa.
El protoporfirinógeno IX se convierte en protoporfirina IX por la protoporfirinógeno oxidasa. Por último, se añade una molécula de hierro a la protoporfirina IX a través de la enzima ferroquelatasa.
Y el hemo está completo.Así, los trastornos de la porfiria se producen cuando una de las enzimas de la vía de síntesis del hemo presenta una deficiencia, como consecuencia de lo cual disminuye la síntesis del hemo y se acumulan metabolitos formados en los pasos anteriores de la vía.

Pathophysiology2:25–4:00

Los individuos con porfiria intermitente aguda presentan una mutación del gen HMBS, que codifica la enzima porfobilinógeno desaminasa.
Sin esta enzima, el porfobilinógeno no puede convertirse en hidroximetilbilano y la vía de síntesis del hemo se interrumpe.
Además, provoca la acumulación de los metabolitos anteriores, como el porfobilinógeno y el ácido aminolevulínico, que pueden ser tóxicos para el organismo.La mayoría de los individuos con la mutación del gen HMBS y una deficiencia de porfobilinógeno desaminasa son asintomáticos.
Solo alrededor del 10% de los pacientes, normalmente mujeres adultas jóvenes, se ven afectados por lo que se conoce como ataques agudos, que son causados por ciertos desencadenantes.
Cualquier cosa que estimule el aumento de la síntesis de la producción de hemo puede considerarse un desencadenante, ya que inevitablemente provocará la acumulación de porfobilinógeno y ácido aminolevulínico.
Algunos ejemplos de estos desencadenantes son el consumo excesivo de alcohol, la inanición y ciertos medicamentos que aumentan la proteína del citocromo p450.
Esta proteína también contiene hemo y se utiliza para descomponer numerosos medicamentos, como barbitúricos, antiepilépticos y anticonceptivos orales.Por lo demás, los ataques agudos se deben probablemente a la acumulación de los metabolitos tóxicos.
El ácido aminolevulínico, en particular, es con probabilidad el responsable, ya que podría atravesar la barrera hematoencefálica y afectar a los sistemas nerviosos central, autónomo y periférico.
En el sistema nervioso central puede causar problemas psicológicos, como ansiedad o psicosis, pero también convulsiones, delirios e incluso coma.
Los metabolitos tóxicos también afectan al sistema nervioso autónomo que regula la motilidad gastrointestinal, con posibilidad de provocar dolor abdominal, estreñimiento y vómitos.

Symptoms4:00–5:05

En el sistema nervioso periférico aparecen síntomas de neuropatía periférica y parestesia, entendida como el entumecimiento y la sensación de pinchazos, especialmente en las piernas y los pies.
Así pues, los síntomas de la porfiria aguda intermitente pueden recordarse con la mnemotecnia de las 4 P: abdomen doloroso (pain, en inglés), polineuropatía, trastornos psicológicos y orina de color vino de Oporto (Porto, en portugués).
Este último se debe al exceso de porfobilinógeno que se excreta en la orina. Inicialmente la orina es incolora, pero si el porfobilinógeno se expone a la luz, se oxida y adquiere un color rojizo, vinoso.
El último aspecto importante que es preciso tener en cuenta es que la porfiria aguda intermitente puede distinguirse de las muchas otras porfirias por el hecho de que no causa ningún síntoma cutáneo fotosensible, como ampollas en la piel, al exponerse a la luz solar.Para diagnosticar la porfiria intermitente aguda se realiza un análisis de orina que suele mostrar una elevación del porfobilinógeno al menos cinco veces superior a los valores normales.
El diagnóstico se confirma midiendo la actividad de la porfobilinógeno desaminasa eritrocitaria.La glucosa y el hemo son los tratamientos de elección para la porfiria intermitente aguda, ya que inhiben la sintasa del ácido aminolevulínico, la primera enzima que interviene en la síntesis del hemo.

Diagnosis5:05–5:21

En Estados Unidos, el hemo se administra como una inyección de polvo liofilizado de hematina, pero en buena parte del resto del mundo el tratamiento suele administrarse por vía intravenosa como arginato de hemo.Y ahora, un resumen rápido: puede decirse que la porfiria aguda intermitente es un trastorno autosómico dominante causado por una deficiencia de la enzima porfobilinógeno desaminasa en la vía de síntesis del hemo.

Treatment5:21–5:42

Esta deficiencia da lugar a la acumulación de porfobilinógeno y ácido aminolevulínico. Normalmente asintomática, en un ataque agudo esta porfiria puede ser desencadenada por ciertos medicamentos, el alcohol y la inanición.
Entre los síntomas se incluyen abdomen doloroso, polineuropatía, alteraciones psicológicas y orina de color vino de Oporto.

Review5:42–5:52

Los principales métodos de tratamiento son la glucosa y el hemo.