Antibióticos antitumorales

Sabemos que los antibióticos destruyen a los microbios, pero una cierta clase de antibióticos llamados antitumorales también pueden destruir el cáncer.

Los antibióticos antitumorales son productos obtenidos a partir de la bacteria Streptomyces, como: la bleomicina; las antraciclinas como la doxorrubicina y la daunorrubicina; y la dactinomicina, también llamada actinomicina D.

Estos medicamentos interfieren en la replicación del ADN y a menudo dañan el ADN propio, lo que provoca la muerte celular.

La mayoría de ellos son inespecíficos del ciclo celular.

Por ciclo celular se entiende el grupo de acontecimientos por los que pasan las células somáticas para dividirse en dos células hijas idénticas.

El ciclo celular se divide en dos fases: interfase y mitosis.

La interfase comienza con la fase G1, durante la cual la célula crece y realiza sus funciones celulares.

Al final de G1, hay un punto de control llamado punto de control G1, en el que la célula comprueba si el ADN está dañado y sintetiza las proteínas adecuadas en la cantidad correcta.

Si hay alguna razón para que la célula no se divida, puede entrar en un estado de no división, llamado fase G0, en el que los mecanismos de reparación del ADN intentan solucionar el problema, o puede autodestruirse en un proceso llamado apoptosis.

Ahora bien, si la célula recibe el visto bueno en el punto de control G1, entra en la fase S durante la cual se replica el ADN.

Durante la replicación del ADN se descomprime la doble hélice con la enzima ADN helicasa, y esto crea una horquilla de replicación, siendo las dos puntas de la horquilla las dos hebras que se separan entre sí.

A medida que la helicasa de ADN hace su trabajo, los segmentos de ADN que se encuentran delante de ella comienzan a enrollarse, lo que significa que la doble hélice se enrolla más estrechamente.

El enrollamiento excesivo del ADN ralentiza la replicación, por lo que la enzima topoisomerasa del ADN trabaja por delante de la ADN helicasa para aflojar las apretadas espirales del ADN.

A continuación, la ARN primasa crea un cebador de ARN que coincide con una de las puntas de la horquilla de replicación.

Esta es la zona en la que la siguiente enzima, la ADN polimerasa, puede unirse al ADN para utilizarlo como molde y empezar a añadir nucleótidos complementarios al ADN en el extremo del cebador.

Finalmente se obtiene una copia complementaria completa del ADN.

A continuación está la fase G2, durante la cual la célula vuelve a crecer antes de entrar en mitosis.

Antes de que pueda hacerlo, debe pasar el punto de control final G2, para asegurarse de que no hay daños en el ADN después de la replicación.

Durante la mitosis, el ADN replicado se divide por igual para las dos células hijas, y el ciclo celular termina con la citocinesis, que es cuando la membrana celular se divide realmente para formar las dos nuevas células.

Las células cancerosas también pasan por las fases del ciclo celular, pero se someten a este proceso con mucha más frecuencia y sin comprobar los errores.

Por lo tanto, son más sensibles al daño que provocan en el ADN los medicamentos citotóxicos, como los antibióticos antitumorales.

Hay otros tejidos normales que se dividen rápidamente, como la médula ósea y los folículos pilosos, y también son más susceptibles de sufrir daños, lo que explica que los medicamentos citotóxicos sean más tóxicos para ellos.

Empecemos con la bleomicina, que es un péptido que tiene un sitio de unión al hierro en un extremo y un sitio de unión al ADN en el otro.

La bleomicina se une a la cadena de ADN y, en presencia de oxígeno, se activa y actúa como una oxidasa, lo que significa que transfiere electrones del hierro a la molécula de oxígeno, generando radicales libres de oxígeno.

Estos radicales de oxígeno oxidan las bases del ADN, provocando roturas en la cadena de ADN.

Hay que tener en cuenta que la bleomicina es un medicamento específico del ciclo celular, y es eficaz sobre todo en la fase G2.

La bleomicina desempeña un papel importante en el tratamiento del linfoma de Hodgkin y del cáncer testicular, pero también se utiliza para tratar el carcinoma de células escamosas de la piel.

Ahora bien, la hidrolasa, una enzima de nuestro cuerpo, inactiva la bleomicina; pero la concentración de esta enzima es más baja en tejidos como los pulmones y la piel, por lo cual la bleomicina se vuelve tóxica.

Por ello, un efecto secundario muy importante de la bleomicina es la toxicidad pulmonar, que suele presentarse como neumonitis, pero que puede convertirse en una fibrosis pulmonar potencialmente mortal.

La toxicidad cutánea se presenta con erupciones, exfoliación e hiperpigmentación u oscurecimiento de la piel.

La bleomicina también se asocia a toxicidad en las mucosas, que se manifiesta como estomatitis y mucositis en la boca, y alopecia o pérdida de cabello.

La particularidad de la bleomicina es que solo provoca una mielosupresión mínima, lo que no es habitual en un medicamento contra el cáncer.

Ahora, pasemos a la dactinomicina o actinomicina D.

Se trata de un péptido que se intercala en la molécula de ADN, lo que significa que se inserta entre los pares de bases normales.

Como resultado, la ARN y la ADN polimerasa no pueden unirse al ADN, por lo que la síntesis de ARN y ADN se detiene.

Además, genera radicales libres, como la bleomicina, y provoca roturas en la cadena de ADN.

Hay que tener en cuenta que la dactinomicina es inespecífica del ciclo celular, lo que significa que actúa sobre las células tumorales durante todas las fases del ciclo celular, incluida la fase G0 de reposo.

La dactinomicina se utiliza principalmente en el tratamiento de tumores pediátricos como: el nefroblastoma o tumor de Wilms; el rabdomiosarcoma, que es un tipo de cáncer que se desarrolla a partir de las células del músculo esquelético; y el sarcoma de Ewing, que es un tumor óseo maligno.

Además, la dactinomicina se asocia a una mielosupresión importante y alopecia.

Hablemos de las antraciclinas: doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina.

Las antraciclinas son medicamentos no específicos del ciclo celular y actúan a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se intercalan con el ADN insertándose entre los pares de bases e inhibiendo la síntesis de ARN y ADN.

También inhiben la topoisomerasa II y, por lo tanto, el ADN se sobrecarga durante la replicación hasta que se rompe.

Además, producen radicales libres de oxígeno que dañan la cadena de ADN, pero necesitan unirse al hierro que se encuentra en el tejido para hacerlo.

Las indicaciones de las antraciclinas incluyen los tumores sólidos como los de mama, tiroides, pulmón y ovario, pero también de leucemias y linfomas.