Sobredosis y toxicidad de los fármacos: revisión de la patología

Un joven de 19 años llamado Cameron es llevado a urgencias por su padre, que le encontró vomitando junto a un frasco de aspirinas medio vacío.

Cameron dice que tiene cefalea y que oye un extraño zumbido.

Se le hace un análisis de sangre que revela acidosis metabólica.

Ese mismo día, Adaline, de 32 años, acude a urgencias por náuseas, vómitos y disartria.

Informa de que tiene gripe y que lleva dos días tomando ibuprofeno.

Se observa que Adaline tiene mucha sed y, además, no para de ir al baño a orinar.

Su anamnesis revela que se le diagnosticó un trastorno bipolar hace unos años y que actualmente está en tratamiento con litio.

Basándose en su anamnesis y su presentación, tanto Cameron como Adaline parecen tener algún tipo de sobredosis o toxicidad por fármacos.

Sobredosis se refiere a tomar demasiada cantidad de una sustancia, y puede dar lugar a la toxicidad, que se refiere a lo perjudicial que puede ser esa sustancia para el organismo.

Vamos a ver algunos fundamentos de la farmacología.

El índice terapéutico, o IT, es una medida cuantitativa de la dosis de un fármaco y su seguridad.

El IT se calcula como la relación entre la dosis tóxica media, o DT50, que es la dosis que provoca una respuesta tóxica en el 50% de la población, y la dosis eficaz media, o DE50, que es la dosis que provoca un efecto terapéutico en el 50% de la población.

En la fórmula puede aparecer la dosis letal media, o LD50, en lugar de TD50.

Estos dos elementos pueden utilizarse indistintamente en la fórmula, pero hay que tener en cuenta que la DT50 se refiere a los estudios clínicos en seres humanos, mientras que la DL50 se refiere a los estudios en animales, y se define como la dosis que causa la muerte en el 50% de los animales sometidos a prueba.

Lo importante es señalar que los fármacos con un índice terapéutico alto son más seguros, ya que su dosis tóxica es mucho mayor que su dosis eficaz.

Por otro lado, los fármacos con un índice terapéutico estrecho son más peligrosos, ya que tienen dosis tóxicas y eficaces cercanas.

A diferencia del índice terapéutico, existe el intervalo terapéutico, que se define como el rango de concentraciones sanguíneas en el que un fármaco puede tener efectos terapéuticos sin toxicidad.

El intervalo terapéutico se refiere a cualquier concentración en sangre de un determinado fármaco que se encuentre entre dos parámetros.

El primero es la concentración mínima eficaz, o CME, que se refiere a la concentración mínima que tiene efectos terapéuticos.

La otra es la concentración mínima tóxica, o CMT, que se refiere a la concentración mínima que tiene efectos tóxicos.

Todo lo que está entre estas dos concentraciones representa el intervalo terapéutico.

Algunos de los fármacos que causan sobredosis y toxicidades con frecuencia son los anticolinérgicos, el paracetamol, los salicilatos, los antidepresivos tricíclicos, el litio, los betabloqueantes, la digoxina, la warfarina y la heparina.

La toxicidad anticolinérgica se asocia principalmente a los fármacos anticolinérgicos, como la atropina y la escopolamina; y también a los antihistamínicos, como la loratadina, y a los antidepresivos tricíclicos, o ATC, como la amitriptilina.

Los anticolinérgicos bloquean los receptores colinérgicos, que normalmente se activan cuando se unen al neurotransmisor acetilcolina en el sistema nervioso periférico y central.

Los síntomas más frecuentes en las personas con toxicidad anticolinérgica incluyen rubefacción de la piel, sequedad de la piel y las mucosas, y anhidrosis o disminución de la sudoración.

Además, los anticolinérgicos pueden afectar a los ojos y causar visión borrosa, midriasis o dilatación de las pupilas, y cicloplejía o parálisis del músculo ciliar del ojo, lo que dificulta la acomodación ocular.

Otras características clínicas importantes son la hipertermia o aumento de la temperatura corporal, la taquicardia o aumento de la frecuencia cardíaca, el estreñimiento y la retención urinaria; así como síntomas mentales, como desorientación, confusión, alucinaciones y delirium.

Este es un truco de memoria para recordar los síntomas principales de la toxicidad anticolinérgica: rojo como una remolacha para la piel enrojecida, seco como un hueso para la anhidrosis, caliente como una liebre para la hipertermia, ciego como un murciélago para la midriasis y la cicloplejía, loco como un sombrerero para los síntomas mentales como las alucinaciones y el delirium y, finalmente, lleno como un frasco para la retención urinaria.

Algunos síntomas menos frecuentes pero que siguen siendo indicativos de la toxicidad anticolinérgica son la mioclonía, es decir, breves sacudidas musculares involuntarias o contracciones espasmódicas; la coreoatetosis, que es una combinación de corea o movimientos espasmódicos involuntarios e irregulares; y la atetosis o movimientos involuntarios de contorsión.

Para el tratamiento de la toxicidad anticolinérgica se utiliza el antídoto, la fisostigmina, que es un inhibidor de la acetilcolinesterasa.

Las acetilcolinesterasas son enzimas que normalmente descomponen la acetilcolina.

Al inactivarlas, la fisostigmina aumenta la concentración de acetilcolina, lo que contrarresta los efectos anticolinérgicos.

La fisostigmina es una amina terciaria, por lo que puede atravesar la barrera hematoencefálica y actuar sobre el sistema nervioso central.

El siguiente es el paracetamol, que es un fármaco de venta sin receta que se utiliza habitualmente para tratar el dolor y la fiebre.

Actúa inhibiendo de forma reversible las enzimas COX en el sistema nervioso central, lo que disminuye la producción de prostaglandinas que causan el dolor y la fiebre.

Es importante señalar que en la periferia, las prostaglandinas también intervienen en la inflamación; sin embargo, el paracetamol no inhibe las enzimas COX periféricamente, por lo que no tiene efectos antiinflamatorios.

Los hepatocitos del hígado metabolizan el paracetamol, que luego es excretado por los riñones.

La mayor parte se metaboliza por glucuronidación y sulfatación en metabolitos no tóxicos, que se eliminan por la orina.

Sin embargo, una pequeña cantidad de paracetamol se metaboliza mediante la oxidación por la enzima citocromo P450 o CYP450 en un metabolito muy tóxico llamado N-acetil-p-benzoquinona imina, o NAPQI.

Normalmente, este metabolito tóxico es inactivado por un antioxidante llamado glutatión, por lo que el paracetamol no suele causar efectos secundarios graves a dosis terapéuticas.

En la sobredosis de paracetamol, los hepatocitos no pueden descomponer todo el paracetamol por glucuronidación y sulfatación, por lo que el paracetamol restante se somete a la oxidación del CYP450, que crea más NAPQI.

Hay que tener en cuenta que la cantidad de glutatión en los hepatocitos es limitada, por lo que el glutatión se acaba agotando.

Como consecuencia, se produce una acumulación de NAPQI, que causa una lesión hepática y la muerte de los hepatocitos.

Es importante señalar que esto también puede ocurrir con dosis terapéuticas de paracetamol en personas con reservas bajas de glutatión, como los lactantes, las personas de edad avanzada y las personas con desnutrición o con un trastorno genético llamado deficiencia de glutatión sintetasa, en el que los pacientes no tienen suficiente enzima glutatión sintetasa, que interviene en la producción de glutatión.

Por otro lado, algunas personas pueden tener una mayor actividad del CYP450 debido al consumo crónico de alcohol o de algunos fármacos como los barbitúricos, la fenitoína y la carbamazepina, lo que provoca un aumento de la producción de NAPQI.

Los primeros síntomas de la toxicidad del paracetamol incluyen náuseas, vómitos y dolor abdominal.

A medida que la lesión hepática progresa, los pacientes pueden desarrollar síntomas tardíos asociados a la necrosis hepática aguda y a la insuficiencia hepática.

Puede presentarse con ictericia o coloración amarillenta de la piel, coagulopatía o alteración de la formación de coágulos, y encefalopatía hepática o disfunción cerebral debida a la hepatopatía.

Además, cantidades excesivas de paracetamol y NAPQI pueden ser nefrotóxicas y causar insuficiencia renal aguda.

El tratamiento de la toxicidad del paracetamol implica la administración de N-acetilcisteína, que repone el glutatión, así como de carbón activado, que se une al paracetamol e impide su absorción en el tubo digestivo.

Los salicilatos, como el ácido acetilsalicílico, son antiinflamatorios no esteroideos o AINE.

A diferencia del paracetamol, los salicilatos actúan inhibiendo de forma irreversible las enzimas COX tanto a nivel central como periférico, por lo que reducen el dolor y la fiebre, y también la inflamación, y pueden inhibir la agregación plaquetaria.

Cuando hay una sobredosis de salicilatos, los primeros síntomas pueden ser vómitos, acúfenos o zumbidos en los oídos y náuseas.

Además, las dosis más altas de salicilatos pueden estimular directamente el centro respiratorio, provocando hiperventilación o respiración muy rápida y profunda.

La hiperventilación puede provocar alcalosis respiratoria, que es cuando el pH de la sangre es superior a 7,45, mientras que la presión parcial de dióxido de carbono es inferior a 35 mmHg.

Con el tiempo, las personas pueden empezar a desarrollar síntomas tardíos de sobredosis de salicilatos, como cefalea y fiebre.

Además, los salicilatos pueden interrumpir la fosforilación oxidativa y la beta oxidación de los ácidos grasos, que generan ATP a través del metabolismo aerobio.

Como resultado, el organismo cambia al metabolismo anaerobio, que produce ácido láctico.

A medida que el ácido láctico se acumula, los pacientes desarrollan acidosis metabólica, que es cuando el pH de la sangre desciende por debajo de 7,35, mientras que la concentración de bicarbonato es inferior a 22 mEq/l.

Hay que tener en cuenta que el salicilato es una partícula ionizada o cargada, pero en condiciones de acidosis, el salicilato se desplaza hacia su forma unionizada llamada ácido salicílico.

Lo importante es que el ácido salicílico puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y provocar agitación, delirium, crisis convulsivas y coma.

Si no se trata a tiempo, la sobredosis de salicilatos puede ser mortal.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de salicilatos, por lo que el tratamiento incluye la administración de carbón activado, que se une al ácido acetilsalicílico e impide su absorción gastrointestinal, así como bicarbonato sódico para alcalinizar la orina, lo que facilita la excreción de los salicilatos.

Otro trastorno importante asociado con el ácido acetilsalicílico es el síndrome de Reye, que es una enfermedad rara pero potencialmente mortal que se caracteriza por encefalopatía hepática que se desarrolla en algunos niños que toman ácido acetilsalicílico para tratar una infección vírica, especialmente la gripe y la varicela.

Por ello, es muy importante evitar dar ácido acetilsalicílico a los niños.

La única excepción a esta regla es el uso del ácido acetilsalicílico en niños con la enfermedad de Kawasaki, que es una enfermedad febril aguda de causa desconocida que se caracteriza por vasculitis o una inflamación de los vasos sanguíneos.

Normalmente, el ácido acetilsalicílico se metaboliza en el hígado, y sus metabolitos se excretan por los riñones.

Lo importante en este caso es que el síndrome de Reye se desarrolla cuando los metabolitos del ácido acetilsalicílico inhiben de forma reversible las enzimas mitocondriales de los hepatocitos y, posteriormente, interrumpen la fosforilación oxidativa y la beta oxidación de los ácidos grasos.

Como resultado, los ácidos grasos se acumulan en el hígado, lo que provoca esteatosis o hígado graso.

En una biopsia de hígado se observarían anomalías mitocondriales y acumulación microvesicular de grasa en los hepatocitos.

Además, los hepatocitos son incapaces de producir suficiente ATP y comienzan a morir.

Al final, el hígado se vuelve disfuncional y es incapaz de convertir el glucógeno en glucosa, lo que provoca hipoglucemia o concentración sanguínea baja de azúcar.

Además, el hígado disfuncional es incapaz de limpiar la sangre de sustancias tóxicas como el amoníaco.

Como resultado, este amoníaco es libre para difundirse a través de la barrera hematoencefálica e interferir con la función cerebral, causando encefalopatía.

Y, por desgracia, muchos niños con síndrome de Reye empeoran en pocos días hasta el coma y la muerte.

El tratamiento del síndrome de Reye suele consistir en una cuidadosa vigilancia en el hospital y en cuidados de apoyo.

Los antidepresivos tricíclicos, o ATC, son fármacos que se utilizan principalmente para tratar el trastorno depresivo mayor.

Tienen un índice y un intervalo terapéutico estrechos, lo que los convierte en una de las causas habituales de sobredosis mortal de fármacos.

Para recordar los síntomas más peligrosos de la sobredosis de ATC, piense en las 3 C de tri- Cí- Cli- Cos.

La primera C es para las convulsiones o crisis convulsivas.

La segunda C es para la cardiotoxicidad, que puede manifestarse como una prolongación del intervalo QT y arritmias.

Y la tercera C es para el coma, que a menudo se asocia con depresión respiratoria grave.

Y otra manifestación bastante característica es la hiperpirexia o temperatura corporal que supera los 41°C.

El tratamiento de la sobredosis de ATC consiste principalmente en cuidados de apoyo, así como en carbón activado para evitar la absorción gastrointestinal.

Además, los pacientes pueden recibir bicarbonato de sodio para prevenir las arritmias, junto con la monitorización continua del ECG.

El litio es un fármaco que se utiliza principalmente para enfermedades psiquiátricas, como el trastorno bipolar.

El litio tiene un índice y un intervalo terapéutico estrechos, por lo que pequeñas variaciones en sus concentraciones sanguíneas pueden tener efectos graves.

De hecho, las causas más frecuente de la intoxicación por litio son el aumento de la dosis de litio; la disminución de la eliminación renal, que es común en personas con lesión renal aguda; y el uso de fármacos que pueden afectar a la eliminación renal, como los inhibidores de la ECA, los diuréticos tiazídicos y los AINE.

Las manifestaciones más importantes de la intoxicación por litio son las náuseas, los vómitos y la disartria.

Los pacientes pueden desarrollar crisis convulsivas, hiperreflexia o reflejos hiperactivos, y ataxia, que se refiere a la falta de coordinación y control muscular.