Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos (FARME)
Introduction0:00–0:34
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) son un grupo de medicamentos utilizados principalmente para modificar o ralentizar la progresión de la artritis reumatoide.
Existen dos tipos de FAME: los biológicos, que se desarrollan a partir de microorganismos, animales o seres humanos, y los no biológicos, que se sintetizan químicamente en el laboratorio.
En este vídeo nos centraremos especialmente en los FAME no biológicos.Primero haremos un rápido repaso de la fisiología.
Physiology0:34–2:31
Durante la fase S del ciclo celular, la célula realiza la replicación del ADN. El ADN está compuesto por una secuencia de desoxirribonucleótidos, y cada uno de ellos está formado por un grupo fosfato, un azúcar de cinco carbonos (como la desoxirribosa) y una nucleobase (que puede ser una pirimidina, como la citosina o la timidina, o una purina, como la adenina o la guanina).
La síntesis de pirimidina comienza cuando el ácido fólico, o vitamina B9, de nuestra dieta se convierte en dihidrofolato, o DHF.
A continuación, una enzima llamada dihidrofolato reductasa, o DHFR, convierte el DHF en tetrahidrofolato, o THF. El THF actúa como mediador y acepta un grupo metilo del aminoácido serina, convirtiéndose en 5,10-metil-THF.
A continuación, este grupo metilo lo utiliza una enzima llamada timidilato sintetasa, que lo transfiere a dUMP o monofosfato de desoxiuridina, convirtiéndolo en dTMP o monofosfato de desoxitimidina.
El dTMP, entonces, a través de una serie de reacciones, se convierte finalmente en timina. Y en ese momento estamos listos para elaborar ADN.
La síntesis de la purina comienza con los aminoácidos glutamina, aspartato y glicina, junto con bicarbonato y formiato, que es el anión derivado del ácido fórmico.
Estos se someten a una vía de diez pasos y el resultado es el monofosfato de inosina, o IMP, precursor de la adenina y la guanina.
Y en ese momento, estamos listos para elaborar ADN.La artritis reumatoide es un trastorno crónico, progresivo e inflamatorio que afecta a las articulaciones sinoviales y, en ocasiones, a otras partes del cuerpo, como la piel y los pulmones.
Pathology2:31–3:46
Se cree que es una reacción autoinmunitaria, pero se desconoce la causa exacta. En general, parece estar asociada a factores de riesgo del entorno, como las infecciones y el tabaquismo, y a una predisposición genética, como las personas biológicamente femeninas y las que tienen los alelos HLA-DR1 y HLA-DR4.
Básicamente, las células del sistema inmunitario, incluidas las células T y los macrófagos, entran en el espacio articular y empiezan a liberar citocinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, o TNF-α, la interleucina-1, o IL-1, y la interleucina-6, o IL-6.
Estas citocinas estimulan las células sinoviales para que proliferen y creen un panículo, que es una membrana sinovial gruesa e hinchada con tejido de granulación o cicatricial, formado por fibroblastos, miofibroblastos y células inflamatorias.
Con el tiempo, las citocinas liberadas en el panículo empiezan a descomponer el cartílago articular, lo que acaba provocando una erosión ósea.
Pharmacology3:46–4:10
La buena noticia es que podemos ralentizar este proceso utilizando FAME no biológicos. Entre ellos se encuentran principalmente el metotrexato, la leflunomida, la hidroxicloroquina y la sulfasalacina.
Methotrexate4:10–7:50
No obstante, hay que tener en cuenta que los FAME no biológicos también pueden utilizarse en otras afecciones, como la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), y diversos tipos de cáncer, como la leucemia.
Empezando por el metotrexato, este es el medicamento de primera línea para las personas con artritis reumatoide de moderada a grave y es importante empezar a tomarlo lo antes posible tras el diagnóstico.
El metotrexato es un análogo del ácido fólico que actúa inhibiendo la síntesis de nucleótidos. En concreto, el metotrexato tiene una mayor afinidad por la DHFR que por la DHF, por lo que se une a la enzima y la inhibe de forma irreversible, provocando una disminución de los niveles de THF.
Un bajo THF significa baja producción de timidilato. Al mismo tiempo, el metotrexato inhibe una enzima implicada en la síntesis de purinas.
Esto provoca una disminución de la síntesis de ADN, que a su vez inhibe el avance del ciclo celular a la fase S. Afecta principalmente a las células de nuestro organismo que se dividen rápidamente, incluidas las del sistema inmunitario.
En la artritis reumatoide, esto puede ayudar a reducir la inflamación y las lesiones articulares. Pasemos ahora a los efectos secundarios.
El principal efecto secundario del metotrexato es la supresión de la médula ósea, en la que disminuye la producción de leucocitos, eritrocitos y plaquetas, lo que provoca un recuento bajo de leucocitos, o leucopenia, un recuento bajo de eritrocitos, o anemia, y un recuento bajo de plaquetas, o trombocitopenia.
El tipo de anemia causada es megaloblástica, lo que significa que se producen megaloblastos o eritrocitos grandes e inmaduros.
Esto se debe a que el citoplasma se desarrolla con normalidad, pero la síntesis de ADN está alterada. Además, como el metotrexato detiene la división celular, todas las células del organismo que se dividen rápidamente, como las que recubren el tracto gastrointestinal, también se ven afectadas.
Esto provoca frecuentes úlceras orales, hemorragias de las encías, úlceras pépticas y enteritis hemorrágica. El retraso en la división celular también afecta a las células ciliadas, lo que provoca alopecia.
Otro efecto secundario importante del metotrexato es la toxicidad hepática, que se manifiesta como cambio graso macrovesicular, una forma grave de esteatosis hepática en la que las vesículas de grasa desplazan el núcleo a la periferia del hepatocito, y la toxicidad pulmonar, que se manifiesta como fibrosis pulmonar.
Por último, el metotrexato es teratógeno, lo que significa que su uso durante el embarazo puede provocar defectos del tubo neural y cardiopatías congénitas.
El metotrexato está contraindicado en el embarazo y se clasifica como categoría X. Por su efecto teratógeno, el metotrexato se utiliza a menudo para acabar con el feto en embarazos ectópicos no rotos en los que la continuación del embarazo resulta peligrosa para la madre.La buena noticia es que la incidencia de efectos secundarios del metotrexato puede reducirse con suplementos de ácido fólico, sin que ello afecte a su eficacia.
El ácido fólico, en concentraciones elevadas, puede desplazar el metotrexato del sitio activo de la DHFR y restablecer la síntesis de nucleótidos.
Pero este proceso es lento y tarda en mostrar sus efectos. Por ello, en caso de que sea necesario actuar de inmediato, se utiliza ácido folínico o leucovorina como antídoto.
Esta estrategia se denomina "rescate con leucovorina" y suele utilizarse para revertir la supresión de la médula ósea. La leucovorina ya es una forma reducida del ácido fólico, por lo que no necesita la DHFR para activarse.
Leflunomide7:50–9:16
Tras entrar en la célula, puede convertirse fácilmente en 5,10-metil-THF, que se utiliza para la síntesis de nucleótidos.Cuando la monoterapia con metotrexato no funciona o está contraindicada, la persona debe tomar otro FARME.
La leflunomida es un profármaco que, tras tomarse por vía oral y pasar al intestino, entra en la circulación enterohepática para llegar al hígado.
Ahí es donde se metaboliza en su forma activa, conocida como teriflunomida. La teriflunomida inhibe de forma reversible una enzima mitocondrial denominada dihidroorotato deshidrogenasa, o simplemente DHODH, deteniendo la célula en la fase G1 de crecimiento.
En las células T activadas, la DHODH desempeña un papel importante en la síntesis de pirimidina, necesaria para fabricar nuevo ADN.
Así pues, cuando se inhibe la DHODH, se suprime la proliferación de linfocitos T, lo que disminuye los daños en las articulaciones.
En cuanto a los efectos secundarios, la leflunomida provoca principalmente supresión de la médula ósea y hepatotoxicidad.
Hydroxychloroquine9:16–10:20
Otros efectos secundarios son trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea, así como neuropatía periférica y alopecia.
Por último, la leflunomida, al igual que el metotrexato, es teratógena, por lo que debe evitarse en mujeres embarazadas.
Si una mujer se queda embarazada mientras toma leflunomida, debe interrumpir inmediatamente el tratamiento y tomar un medicamento llamado colestiramina para "eliminar" la leflunomida del organismo.
El siguiente en la lista es un antiguo medicamento contra el paludismo conocido como hidroxicloroquina, o HCQ para abreviar.
Normalmente, la hidroxicloroquina tarda entre 3 y 6 meses en empezar a mostrar su efecto en las personas con AR. Aún no se conoce el mecanismo de acción exacto de la hidroxicloroquina, pero se cree que inhibe la liberación de TNF-α e IL-1 por los macrófagos.
Esto puede ayudar a prevenir la proliferación de células sinoviales y la formación de panículos, ralentizando la destrucción articular.
Sulfasalazine10:20–11:18
En cuanto a los efectos secundarios, suelen ser más leves que los de otros FAME. Tenga en cuenta que la hidroxicloroquina también es segura durante el embarazo.
Sin embargo, el uso prolongado de hidroxicloroquina puede provocar la acumulación del medicamento en tejidos ricos en melanina, como la piel y la retina.
Esto puede manifestarse como hiperpigmentación de la piel, así como daños en la retina o retinopatía. Otros efectos secundarios son la debilidad muscular debida a la miopatía, el encanecimiento prematuro del cabello y las alteraciones gastrointestinales.
Por último, está la sulfasalacina, que es una combinación de sulfapiridina y ácido 5-aminosalicílico, unidos mediante un enlace azoico.
Review11:18–12:13
También es un profármaco que se toma por vía oral. En cuanto llega al colon, la flora intestinal rompe el enlace azoico y libera las dos moléculas: sulfapiridina y 5 AAS.
A continuación, la sulfapiridina entra en el torrente sanguíneo y, al igual que la hidroxicloroquina, inhibe la liberación de TNF-α, IL-1 e IL-6 por parte de los macrófagos.
Esto conduce a la supresión de la proliferación de células sinoviales y la formación de panículos en las articulaciones.
Los efectos secundarios de la sulfasalacina incluyen principalmente malestar general, náuseas, dolor de cabeza, erupciones cutáneas y alteraciones gastrointestinales.
También puede producirse oligospermia o bajo recuento de espermatozoides, pero se revierte con la suspensión de la sulfasalacina.Y ahora, un resumen rápido: los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, o FAME, son un grupo de medicamentos que se utilizan para modificar o ralentizar la progresión de la artritis reumatoide.
Los FAME no biológicos incluyen principalmente el metotrexato, la leflunomida, la hidroxicloroquina y la sulfasalacina, que básicamente actúan suprimiendo la respuesta inmunitaria para reducir la destrucción articular.
Entre los efectos secundarios habituales de estos medicamentos se encuentran la supresión de la médula ósea, las alteraciones gastrointestinales y la hepatotoxicidad.
El metotrexato, la leflunomida y la sulfasalacina también son teratógenos, por lo que están contraindicados durante el embarazo.
Aún no hay notas para este video
Intenta agregar una nota a continuación