Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNRT)

Definitions & Key takeaways

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are a type of antiviral medication used to treat HIV infection. They work by inhibiting the HIV's reverse transcriptase enzyme, thus preventing the multiplication of the virus.

Some NNRTIs such as efavirenz and delavirdine are teratogenic. Non-teratogenic NNRTIs include nevirapine and etravirine. Common side effects of NNRTIs include hypersensitivity reactions, dizziness, hallucinations, vivid dreams, and in some cases, there may be toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.

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Introduction0:00–1:04

Los inhibidores de la transcriptasa inversa son una parte importante de la TARGA, o tratamiento antirretrovírico de gran actividad, que es la combinación de medicamentos utilizada en el tratamiento del SIDA.
El SIDA está causado por un retrovirus que contiene ARN, llamado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La parte "retro" del retrovirus no se refiere a su estilo, sino a que necesita utilizar una enzima llamada transcriptasa inversa para transcribir un fragmento de ADN "provírico" a partir de su ARN.
Como su nombre indica, los inhibidores de la transcriptasa inversa inhiben esta enzima e impiden la replicación del VI Pueden ser inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos, que son los componentes básicos de los ácidos nucleicos, como el ADN y el ARN, o inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósidos, que no se parecen a los nucleósidos.
El VIH es un retrovirus de ARN con envoltura, monocatenario y de sentido positivo, que se dirige a las células del sistema inmunitario que tienen una molécula llamada CD4 en su membrana.

Pathology1:04–3:45

Entre ellas se encuentran los macrófagos, las células dendríticas y, especialmente, los linfocitos T colaboradores CD4+.
La molécula CD4 ayuda a estas células a unirse y comunicarse con otras células inmunitarias, lo que resulta especialmente importante cuando las células atacan a los patógenos extraños.
El VIH se une a la molécula CD4 a través de una proteína llamada gp120 que se encuentra en su envoltura. Dentro de su envoltura, el VIH contiene una nucleocápside, que es una cápsula que contiene un ARN monocatenario y algunas enzimas víricas, como la transcriptasa inversa y la integrasa.
Cuando el VIH se une a los receptores, la envoltura vírica se fusiona con la membrana celular de la célula inmunitaria, liberando el contenido de la nucleocápside en el citoplasma de la célula hospedadora indefensa.
Una vez dentro de la célula CD4+, la transcriptasa inversa empieza a actuar. Utiliza el ARN vírico monocatenario como un molde y los nucleótidos presentes en el citoplasma de la célula CD4+ para transcribir un ADN "provírico" bicatenario complementario.
Provírico solo significa que está listo para integrarse en el ADN del hospedador, por lo que entra en el núcleo del linfocito T colaborador y se introduce en el ADN de la célula, dispuesto para ser transcrito en nuevos virus.
Cuando las células inmunitarias se activan, empiezan a transcribir y traducir las proteínas necesarias para la respuesta inmunitaria.
Esto significa que cada vez que la célula inmunitaria se expone a algo que le hace iniciar una respuesta inmunitaria, como una infección, transcribe y traduce nuevos VIH, que salen de la membrana celular para infectar más células.
Con el tiempo se infectan cada vez más células inmunitarias, y el sistema inmunitario empieza a fallar, en la denominada inmunodeficiencia, lo que aumenta el riesgo de infecciones y tumores que un sistema inmunitario sano normalmente sería capaz de rechazar.
Estas complicaciones se refieren como SIDA, o síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Cabe distinguir dos tipos distintos de VIH: el VIH-1 y el VIH-2, que tienen proteínas y enzimas ligeramente diferentes.
El VIH-1 es el que se asocia con mayor frecuencia con el SIDA en EE. UU.
y en todo el mundo; el VIH-2 es más raro, y por lo general se limita a las zonas de África occidental y el sur de Asia En virtud de ello, se unen al sitio alostérico de la enzima, que es un pequeño interruptor regulador junto al sitio activo, o sitio de unión de nucleósidos.

Mechanism of action3:45–4:42

La unión del INNRT al sitio alostérico establece una serie de cambios en la enzima, que altera la estructura de su sitio activo.
El resultado final es que los nucleósidos ya no pueden unirse a la enzima y no se transcribe nuevo ADN provírico. Se impide así que se creen nuevos virus y se evita que se infecten otras células CD4+.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que los INNRT no tienen ningún efecto sobre el ADN provírico ya incorporado en las células CD4+, y las células que ya están infectadas siguen estándolo Así pues, los INNRT solo pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, pero no curarla.
Estos medicamentos rara vez se utilizan en solitario, ya que el VIH desarrolla rápidamente una resistencia a ellos por mutación puntual de la enzima.

Indications and Contraindications4:42–5:45

Normalmente, los INNRT se emplean como parte de la terapia antirretrovírica de gran actividad, o TARGA, junto con los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos, o INRT, como la zidovudina y la lamivudina.
Esta estrategia persigue que, si el VIH se volviera resistente a los INNRT, aún pueda ser eliminado por los INRT. Dado que hay tantos medicamentos que administrar, el efavirenz ofrece la ventaja de su vida media más larga, por lo que solo hay que tomarlo una vez al día.
La nevirapina se utiliza a veces durante el embarazo para prevenir la transmisión vertical, de la madre al feto, ya que atraviesa fácilmente la placenta.
Sin embargo, el efavirenz y la delavirdina están contraindicados durante el embarazo, porque pueden causar malformaciones congénitas en el feto.
Los efectos secundarios más comunes de los INNRT son las reacciones de hipersensibilidad, que suelen dar lugar a una erupción cutánea.
En el caso de la nevirapina, esta situación puede evolucionar raramente a afecciones amenazantes como la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson.
Además, los INNRT también pueden provocar daños en el hígado, lo que se traduce en un aumento de las transaminasas hepáticas y, en raras ocasiones, en hepatitis.

Side effects5:45–6:52

Además, el efavirenz también afecta al sistema nervioso central, lo que provoca efectos secundarios como mareos, alucinaciones, sueños vívidos o depresión.
Los INNRT son metabolizados por una clase de enzimas llamada citocromo p450, por lo que tienen muchas interacciones con otros medicamentos, especialmente con la delavirdina Los medicamentos que inhiben la enzima, como la cimetidina y los macrólidos, aumentan la concentración de INNRT en la sangre, mientras que los medicamentos que inducen la actividad de la enzima, como la rifampicina, disminuyen dicha concentración.
A modo de recordatorio, a continuación se ofrece una regla nemotécnica sencilla y amena que ayudará a memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.
Dividamos estos medicamentos en dos grupos. A la izquierda están los fármacos teratógeno Hay una mujer élfica, por el efavirenz, que es una repartidora (en inglés: delivery girl) de comida china y delicatessen para la cena, como recuerdo de la delavirdina Está un poco sobrecargada de trabajo, así que sueña despierta con la playa, lo que ayuda a recordar la toxicidad en el SNC que provoca sueños vívidos y alucinaciones A la derecha dispongamos los medicamentos seguros para el embarazo.

Memory palace6:52–8:21

La nevirapina es un pino en noviembre, con toda la parafernalia de decoración de Halloween. Hay dos figuras espeluznantes junto al árbol para representar sus graves efectos secundarios.
Un hombre con dos cabezas, Steve y John, representa el síndrome de Stevens-Johnson, y un zombi con la carne desprendiéndose recuerda la necrólisis epidérmica tóxica.
Para acordarse de la etravarina, un viajero (en inglés: traveller) ha dejado el equipaje atravesado junto al árbol por el sus El bebé, divertido con la situación, se ríe, ya que ambos medicamentos son seguros para el embarazo.
Ahora, los INNRT comparten algunos efectos secundarios, así que vamos a ponerlos en el medio. En el centro, una gran roca con forma de hígado ayuda a recordar la toxicidad hepática, y está cubierta de parches de musgo rojo para representar el exantem Una gran célula de color cromado está intentando devorar la roca, ya que los INNRT son metabolizados por el citocromo p450.
Como breve resumen... Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, o INNRT, son inhibidores alostéricos de la enzima transcriptasa inversa del VIH e impiden la multiplicación del virus.
Esta clase incluye medicamentos que son teratógenos como el efavirenz y la delavirdina, y otros que no lo son, como la nevirapina y la etravarina.
Todos ellos son metabolizados por el citocromo p450, son hepatotóxicos y provocan exantemas. Se suelen utilizar junto con otros medicamentos antirretrovíricos en el tratamiento TARGA para frenar la progresión de la enfermedad.

Review8:21–8:58

A continuación se muestra un mapa mental con toda la nemotecnia del víde Siga adelante, y ponga el vídeo en pausa mientras comprueba qué es lo que recuerda.
Permanezca atento a las respuestas que se ofrecen al final.

Mind map8:58–8:51