Oncogenes y genes supresores de tumores

Los oncogenes y los genes supresores de tumores son clases de genes que codifican diversas proteínas que intervienen en la progresión del ciclo celular.

Los oncogenes son en realidad versiones mutadas de los protooncogenes, que son genes normales encargados de la regulación positiva del ciclo celular.

Así, los productos proteínicos de los protooncogenes estimulan el crecimiento y la división celular Los genes supresores de tumores, en cambio, se encargan de la regulación negativa del ciclo celular, por lo que sus productos proteínicos detienen su progresión y promueven la apoptosis o muerte celular Los genes supresores de tumores participan en los mecanismos de reparación del ADN y en la inhibición de los factores de transcripción que intentan hacer avanzar a la célula en el ciclo celul El ciclo celular es la serie de acontecimientos por los que pasa una célula para convertirse en dos células hijas.

El ciclo celular tiene dos fases: la interfase y la mitosis. La interfase comprende la fase G1, durante la cual la célula crece y realiza sus funciones celulares, la fase S, durante la que se replica el ADN, y la fase G2, durante la que la célula vuelve a crecer antes de entrar en la mitosis.

Al final de G1 y G2, hay puntos de control del ciclo celular llamados puntos de control G1 y G2, en los que la célula comprueba si hay algún daño en el ADN.

El principal punto de control es el G1. Si hay daños en el ADN, la célula puede entrar en un estado de no división llamado fase G0, en la que los mecanismos de reparación del ADN tratan de arreglar el problema, o la célula puede autodestruirse en un proceso llamado apoptosis.

Si la célula supera el punto de control G1, entra en la fase S. Y luego, si la célula supera el punto de control G2, entra en mitosis y se divide en dos células hijas idénticas.

Sin embargo, una vez que las células se diferencian y se convierten en células maduras (como las células del hígado, por ejemplo) no pasan necesariamente por el ciclo celular una y otra ve En realidad, las células tienden a permanecer en esa fase G0, y algunas células, como las neuronas, permanecen en G0 toda su vida.

La mayoría de las demás células, sin embargo, permanecen en G0 hasta que reciben una señal externa, como un factor de crecimien Estos factores de crecimiento pueden ser secretados por otras células, o por la propia célula, como cuando hay una lesión en el tejido, y las células restantes necesitan dividirse para reemplazar las células perdida Los factores de crecimiento se unen a los receptores del factor de crecimiento en la membrana de la célula, lo que activa las proteínas de transducción de señale Esto da lugar a un aumento de la transcripción de genes que codifican proteínas especiales, como las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas, por lo que se fabrican más de estas proteínas.

Esto es importante porque el hecho de que una célula se elimine o no en G1 y G2 depende en gran medida de la actividad de las cinasas dependientes de ciclinas, que añaden grupos fosfato a diversas proteínas dentro de la célu Lógicamente, estas cinasas dependientes de ciclinas dependen de las proteínas ciclinas.

Cuando hay daños en el ADN, la célula no produce ciclinas, las cinasas dependientes de ciclinas no pueden fosforilar las proteínas dentro de la célula, y esa es la señal para que la célula detenga el ciclo celular.

Los protooncogenes codifican proteínas que promueven la progresión del ciclo celular. Algunos ejemplos de protooncogenes son los genes que codifican factores de crecimiento o receptores de factores de crecimiento, como el receptor tirosina cinasa o RTK, que añade grupos fosfato a otras proteínas Otro ejemplo son los genes que codifican proteínas de transducción de señales, como los genes Ras, que codifican proteínas Ras Las proteínas Ras son GTPasas, lo que significa que se unen a una molécula de GTP intracelular y la descomponen en GDP y un grupo fosfato libr Esto activa además varias vías celulares, que en última instancia dan lugar al crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las células Otro ejemplo es el protooncogen MYC, que codifica un factor de transcripción que aumenta la expresión de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas.

Por otro lado, también hay protooncogenes que codifican proteínas que inhiben la apoptosis. Un ejemplo es el bcl-2, que impide la activación de las caspasas, las enzimas que realmente llevan a cabo la apoptosis.

Normalmente, los protooncogenes solo se activan cuando una célula necesita crecer y dividirse. Sin embargo, algunas mutaciones genéticas como las translocaciones, las amplificaciones o las mutaciones puntuales convierten los protooncogenes en oncogenes.

Cuando un gen es un oncogén se sobreexpresa, es decir, da lugar a demasiadas proteínas, o significa que codifica proteínas hipera ctiva Las células tienen dos copias de protooncogenes; sin embargo, si hay una mutación dominante, eso significa que una sola copia del oncogén mutante es suficiente para que la célula evite la apoptosis y siga creciendo y dividiéndose sin control.

Un ejemplo es un tipo de linfoma de linfocitos B llamado linfoma de Burkitt, que puede ser el resultado de una translocación cromosómica Cuando esto ocurre, el gen Myc se transloca desde el cromosoma 8 a un punto en el que está justo al lado del promotor de la IgH en el cromosoma 14, lo que aumenta, o estimula, su expresión.

La proteína Myc induce entonces la sobreexpresión de ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas, lo que conduce a un crecimiento celular descontrolado: un linfoma.

Otros oncogenes pueden ser el resultado de un gen de fusión. Por ejemplo, la causa más frecuente de la leucemia mieloide crónica es una translocación cromosómica que da lugar a un cromosoma Filadelfia.

Un cromosoma Filadelfia es aquel en el que una parte del brazo largo del cromosoma 9 se intercambia con una parte del brazo largo del cromosoma 22 El resultado son dos cromosomas, el 9 y el 22, cada uno de los cuales tiene un poco del otro, y es el cromosoma 22 con un poco del cromosoma 9 lo que se llama cromosoma Filadelfi Así, en el cromosoma Filadelfia, un gen del cromosoma 22, llamado BCR, acaba justo al lado de un gen del cromosoma 9, llamado ABL Cuando se combinan se forma un gen de fusión llamado gen BCR-ABL, que codifica una proteína también llamada BCR ABL que siempre se expresa.

La BCR ABL tiene actividad de tirosina cinasa, lo que significa que funciona como un interruptor de encendido y apagado para varias funciones celulares, incluida la división celula Como el gen BCR ABL siempre se expresa, el resultado es que las células mieloides siguen dividiéndose Esto provoca una acumulación de leucocitos prematuros en la médula ósea, que acaban por llegar a la sangre, lo que al final conduce a la leucemia Veamos ahora cómo funcionan los genes supresores de tumores.

Los genes supresores de tumores codifican proteínas que detienen el ciclo celular o promueven la apoptosis. Igual que los protooncogenes, los genes supresores de tumores también están normalmente activos a lo largo del ciclo celular, y codifican proteínas que detienen su progresión si hay algún tipo de daño en el ADN.

Algunas mutaciones genéticas, principalmente deleciones, desactivan la expresión de los genes supresores de tumores, lo que conduce a una disminución del número o la función de la proteína que codifi can.

Es una mutación recesiva, ya que se necesitan dos copias dañadas para que los genes supresores de tumores no produzcan proteínas funcionales.

Cuando esto ocurre, es relativamente fácil que se acumulen mutaciones genéticas, que permiten que la célula siga creciendo y dividiéndose sin control.

Por eso, una gran variedad de cánceres presentan genes supresores de tumores mutados. Por ejemplo, la proteína Rb se considera una proteína "gobernadora" porque normalmente inhibe la proliferación celular al unirse a un factor de transcripción llamado E2F e inactivarlo.

Normalmente, el E2F promueve la transcripción de la ciclina E y de la cinasa dependiente de ciclina 2, pero no puede hacerlo si la Rb está unida a él Pero la proteína Rb solo es activa y se une al E2F cuando no está unida a un fosfato.

Así, cuando un factor de crecimiento estimula una vía de señalización del crecimiento, se activan las cinasas dependientes de ciclina que añaden un grupo fosfato a la Rb, inhibiéndola.

La Rb fosforilada libera el E2F, permitiendo que el ciclo celular progrese. Es como sobornar al inspector con un fosfato para que la célula siga adelante con sus planes.

En muchos tipos de cáncer, incluido el retinoblastoma, que da nombre a la Rb, esta se inactiva y el ritmo de la división celular aumenta Normalmente, la Rb se inactiva por una mutación genética o por otras proteínas que inactivan específicamente la proteína Rb, como la proteína E7 del virus del papiloma humano.

Otro ejemplo, es la proteína "guardiana" p53. El p53 es un factor de transcripción que comprueba los daños en el ADN antes de que la célula entre en la fase S.

Si hay un daño en el ADN, unas proteínas cinasas específicas añaden grupos fosfato a la p53, prolongando su vida. La p53 se une al ADN y promueve la transcripción de un gen que codifica una proteína llamada p21.

La p21 se une al complejo proteínico ciclina E-cinasa dependiente de ciclina 2 y lo inhibe, impidiendo así el paso de la fase G1 a la fase S.

Así se gana un poco de tiempo para que las proteínas de reparación del ADN, que también se expresan gracias a p53, empiecen a actuar.

La p53 es muy importante en el mundo molecular, y de hecho fue coronada como "molécula del año" ya en 1993. De hecho, los estudios han descubierto que más del 70% de los cánceres humanos se asocian a mutaciones en el gen p53.

Cuando las mutaciones inactivan el p53, la célula ya no puede reparar el ADN antes de entrar en la fase S, lo que significa que las mutaciones se acumulan, y esto puede llevar a una división celular descontrolada.

##Resumen Como breve resumen... Los oncogenes son en realidad versiones mutadas de los protooncogenes, que son genes normales que estimulan el crecimiento y la división celular.

Sus productos proteínicos son factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas de transducción de señales, factores de transcripción y reguladores de la apoptosis.

Los genes supresores de tumores inhiben la progresión hacia la mitosis o promueven la apoptosis. Entre ellas se encuentran las proteínas gobernadora y guardiana como Rb y p53.