Agonistas opioides, agonistas-antagonistas mixtos y agonistas parciales

Definiciones y Puntos Clave

Opioid full agonists are drugs that bind to and activate opioid receptors in the body. They are used to treat pain and can also produce feelings of euphoria, which has led to their abuse and addiction potential. Examples of opioid agonists include morphine, codeine, and oxycodone.

Mixed agonist-antagonists bind to and activate opioid receptors to a certain extent, but also have the ability to block or inhibit the effects of other opioids. They can also be used to treat pain and may have a lower risk of abuse and addiction compared to full agonists.

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Introduction0:00–0:24

Los medicamentos opioides se utilizan principalmente para controlar el dolor. Algunos de ellos también se utilizan para tratar la diarrea y la tos.
Cuando se trata el dolor, el objetivo debe ser utilizar opioides de acción corta en la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible, y aumentar lentamente la dosis solo cuando sea necesario.
Como clase, los opioides tienen algo en común: se unen a los receptores de opioides del cerebro, la médula espinal y el tubo digestivo.

Physiology0:24–2:02

Algunos son endógenos, es decir, los produce naturalmente el organismo, como las endorfinas, llamadas así por "morfina endógena", debido a sus efectos similares en el organismo.
Otros son exógenos, es decir, provienen de fuera del cuerpo, como la heroína y la morfina, que provienen de la adormidera, una planta con flores que rezuma un líquido blanco lechoso.
Para entender cómo funcionan los opioides, vamos a centrarnos en una región de la médula espinal que tiene receptores opioides.
Normalmente, en ausencia de endorfinas, las fibras nociceptivas transportan las señales de dolor desde el cuerpo hasta el asta dorsal, o posterior, de la médula espinal, donde liberan neurotransmisores como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Estos neurotransmisores hacen que las señales de dolor se transmitan al cerebro a través de las vías ascendentes del dolor.
Supongamos que alguien va a jugar un partido de bádminton. El ejercicio libera endorfinas que activan los tres receptores de opioides principales situados en las neuronas, llamados receptores mu, kappa y delta.
Cuando las endorfinas u otros opioides se unen a estos receptores en los terminales presinápticos de las fibras nociceptivas, inhiben la apertura de los canales de calcio, impidiendo la afluencia de calcio y bloqueando así la liberación de neurotransmisores causantes del dolor, como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Al mismo tiempo, las endorfinas también se unen a las neuronas postsinápticas, abriendo aquí los canales de potasio, lo que provoca la hiperpolarización y la disminución de la excitabilidad de la neurona.

Mechanism of action2:02–2:42

Estos efectos combinados reducen la transmisión de señales de dolor al cerebro. Si ascendemos hasta la vía de recompensa del cerebro, formada por regiones del mesencéfalo como el área tegmental ventral, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, encontramos otro efecto importante de los opioides.
En este caso, las neuronas inhibitorias liberan normalmente ácido gamma-aminobutírico, o GABA, en el terminal presináptico, que, a su vez, inhibe las neuronas dopaminérgicas postsinápticas, lo que provoca una disminución de la liberación de dopamina.

Full agonists2:42–4:31

Cuando las endorfinas o los opioides llegan y se unen a los receptores opioides de estas neuronas inhibidoras gabérgicas, provocan una disminución de la liberación de GABA.
Con menos GABA, hay menos inhibición de las neuronas dopaminérgicas y, por tanto, más dopamina. Más dopamina produce una sensación de calma y sentimientos de placer o euforia.
Cambiando de tema y dejando de lado la dopamina, algunos opioides también afectan a las vías serotoninérgicas. En respuesta a ciertos opioides, los tractos descendentes del cerebro activan neuronas que liberan serotonina en la médula espinal, reduciendo la transmisión ascendente del dolor.
Una conexión importante aquí es que, cuando los opioides serotoninérgicos se combinan con medicamentos que también aumentan los niveles de serotonina, se puede producir una afección potencialmente mortal denominada síndrome serotoninérgico.
Por último, pero no por ello menos importante, echemos un vistazo a las vías noradrenérgicas. En este caso, los opioides tienen un efecto inhibidor sobre las neuronas noradrenérgicas del cerebro, especialmente en el locus coeruleus, lo que provoca una disminución de la liberación de norepinefrina.
Esto contribuye a los efectos sedantes de los opioides y es una de las razones por las que pueden provocar depresión respiratoria.
Aunque todos los opioides se unen a los receptores de opioides, no todos tienen el mismo efecto. Algunos opioides, como la morfina, actúan igual que las endorfinas y, cuando se unen a los receptores opioides, desencadenan toda una serie de efectos opioides, como analgesia, euforia y sedación.

Partial agonists4:31–5:35

Se denominan agonistas completos. Otros, como el tramadol, activan los receptores opioides, pero tienen un efecto más débil.
Estos opioides se denominan agonistas parciales. Existe un "efecto techo" en la analgesia que pueden proporcionar, lo que significa que no progresará más allá de cierto punto incluso con dosis adicionales.
También provocan menos depresión respiratoria y euforia que los agonistas completos. Algunos opioides actúan preferentemente sobre los receptores mu y otros sobre los kappa o los delta.
De hecho, pueden tener un efecto agonista en un receptor y un efecto antagonista en otros. Se denominan agonistas-antagonistas mixtos.
Vamos a ver primero algunos agonistas completos. Los fármacos más utilizados de esta clase son la morfina, la metadona, el fentanilo, la meperidina, la codeína, la hidrocodona y la oxicodona.
Aunque no es un fármaco, la heroína también es un agonista completo. Los opioides pueden administrarse por muchas vías, pero algunas de las más habituales son la oral, la intravenosa o a través de parches en la piel, como en el caso del fentanilo.

Side effects5:35–7:18

El fentanilo es un agonista completo muy potente y normalmente solo se utiliza para controlar el dolor intenso que no puede aliviarse con otros medicamentos opioides; también se emplea como anestésico debido a su rápida aparición y corta duración de acción.
La codeína es un agonista completo más débil y suele tomarse por vía oral con otros analgésicos, como el paracetamol, para tratar dolores moderados, como los que se producen después de una intervención dental.
Los opioides también pueden actuar sobre el centro de la tos del tronco encefálico para suprimir la tos, lo que convierte a la codeína y la hidrocodona en opciones antitusivas útiles en adultos con tos grave refractaria a otros medicamentos.
Históricamente, la meperidina se utilizaba para el parto y otros tratamientos del dolor, pero ha dejado de utilizarse debido a sus efectos secundarios y a la disponibilidad de alternativas más seguras.
Por desgracia, los opioides tienen un alto riesgo de causar dependencia, y las sensaciones de euforia que producen, especialmente los agonistas completos, pueden conducir a trastornos por consumo de sustancias.
La metadona es un agonista completo que no provoca la euforia intensa de otros opioides y tiene una semivida larga, por lo que suele administrarse para disminuir los síntomas de abstinencia en personas con trastorno por consumo de opioides.
Una ventaja añadida es que también bloquea la sensación de euforia que produce la toma de otros opioides, por lo que ayuda a prevenir el uso indebido.
También hay algunos opioides que no tienen ningún efecto analgésico significativo. Por ejemplo, la loperamida, un agonista opioide mu de acción periférica, se utiliza para reducir la motilidad del tracto gastrointestinal y tratar la diarrea.

Memory palace7:18–10:24

Permanece principalmente en el intestino y es transportado activamente fuera del sistema nervioso central en dosis estándar, por lo que tiene menos potencial de uso indebido que otros opioides.
Los agonistas parciales que más se utilizan son la buprenorfina, el butorfanol, la pentazocina y el tramadol. Los tres primeros también se clasifican como agonistas-antagonistas mixtos.
La buprenorfina es un agonista parcial del receptor mu y un antagonista del receptor kappa, mientras que el butorfanol es un agonista del receptor kappa pero un antagonista o agonista parcial del receptor mu.
Esto significa que, cuando se administra solo, actúa como un agonista parcial en el receptor mu, pero, si un agonista completo está presente al mismo tiempo, el butorfanol bloqueará su unión, actuando como un antagonista.
La pentazocina es un agonista completo del receptor kappa y un agonista parcial y antagonista débil del receptor mu. Los tres pueden utilizarse para tratar el dolor moderado que no se controla con otros medicamentos; sin embargo, el butorfanol y la pentazocina se utilizan raramente en la práctica.
El tramadol es un agonista parcial del receptor mu y se utiliza para el dolor moderado o intenso, a menudo después de una intervención quirúrgica.
Ahora bien, cuando estos medicamentos compiten por los mismos receptores que los agonistas completos, provocan una disminución del efecto general del agonista completo e incluso pueden desplazarlos de los receptores.
Por un lado, esto puede ser positivo; como agonista parcial, la buprenorfina puede estimular los receptores opioides lo suficiente como para disminuir el ansia y ayudar con los síntomas leves de abstinencia en personas con trastorno por consumo de opioides, sin desencadenar sensaciones eufóricas ni depresión respiratoria.
Sin embargo, como desplazan a los agonistas completos, estos medicamentos pueden provocar síntomas de abstinencia importantes si se administran a alguien con dependencia física de un agonista completo.
Veamos los efectos secundarios. En el sistema nervioso central, la estimulación de los receptores opioides mu puede causar euforia, pero la estimulación de los receptores kappa puede provocar lo contrario, disforia, en la que la persona se siente infeliz e incómoda.
La estimulación de los receptores de opioides en el tubo digestivo provoca una disminución de la motilidad y estreñimiento, pero aumenta el tono de las vías biliares, lo que puede empeorar el dolor de los cólicos biliares.
Otros efectos secundarios son pupilas puntiformes o constricción pupilar, rubefacción y náuseas. El desarrollo de un trastorno por consumo de opioides es una consecuencia potencial devastadora y debilitante del tratamiento con opioides.
Los efectos de los opioides en los centros de recompensa del cerebro, junto con la posibilidad de desarrollar rápidamente tolerancia y dependencia, los convierten en altamente adictivos, y puede desarrollarse un trastorno por consumo incluso tras una sola semana de uso.

Review10:24–11:13

Por eso es crucial reducir al mínimo la duración del consumo y ofrecer un asesoramiento cuidadoso a la hora de prescribir y dispensar opioides.
Además, los opioides deben evitarse siempre que sea posible durante el embarazo, ya que también pueden provocar dependencia en el bebé y están relacionados con malos resultados del embarazo, tanto para las madres como para los bebés.
Otra posible consecuencia peligrosa del consumo de opioides es la sobredosis. Primero, en una sobredosis, hay depresión del sistema nervioso central, que puede llevar al coma.

Mind map11:13–17:17

Dado que la depresión del SNC es aditiva con depresores como el alcohol y otros fármacos como los barbitúricos, nunca deben utilizarse juntos.
La causa más frecuente de muerte por consumo de opioides es la depresión respiratoria, causada por la disminución de la actividad del bulbo raquídeo, la parte del cerebro que regula la respiración.
Esto provoca una mayor retención de dióxido de carbono, que se acumula y provoca la dilatación de los vasos sanguíneos, incluidos los del cerebro.
La vasodilatación cerebral aumenta la presión intracraneal, por lo que los opioides también están contraindicados en pacientes con traumatismos craneoencefálicos, puesto que ya son más sensibles al aumento de la presión intracraneal.
La sobredosis de opioides puede provocar problemas cardiacos, como bradicardia, otras arritmias y parada cardiaca. Por último, si una persona que consume opioides de forma crónica interrumpe repentinamente el tratamiento, podría experimentar síntomas de abstinencia, como estado de ánimo disfórico, mialgias, sudoración, dilatación pupilar, rinorrea, náuseas, vómitos y diarrea, insomnio, bostezos excesivos y sensación de erizamiento de la piel.
La buena noticia es que, con el tiempo, se puede reducir el consumo de opioides de forma segura, sobre todo con el apoyo de un profesional sanitario experto.
Los síntomas graves de abstinencia pueden tratarse con metadona y buprenorfina. La buprenorfina suele combinarse con el antagonista opioide naloxona para reducir el potencial de uso indebido.
A continuación se ofrece una regla mnemotécnica sencilla y amena como ayuda para memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.
Empecemos con un pequeño jardín de plantas de amapola; la parte izquierda está llena de amapolas completamente crecidas que representan los agonistas totales, mientras que la mitad derecha contiene plantas a medio crecer que representan los agonistas parciales.
En el lado izquierdo de la escena hay un poderoso guardabosques lanzador de morfina que lucha contra un correcaminos gigante que hace "¡bip bip!", y un buey con un abrigo de piel.
Necesitarán analgésicos después de su pelea, lo que es bueno, porque representan la morfina, la meperidina y la oxicodona.
Están interrumpiendo a un programador que escribe código, por la codeína. Su ordenador está refrigerado por un enfriador de agua (en inglés: water cooler) que representa la hidrocodona.
Este programador se aclara la garganta en voz alta para recordar a los molestos camorristas que estos dos fármacos también pueden utilizarse para tratar la tos.
A continuación, pongamos un mastodonte, que representa la metadona, colgando carteles contra las drogas, ya que puede tratar el trastorno por consumo de opioides.
Por último, hay un mago de una novela de fantasía que representa el fentanilo. Está durmiendo profundamente, lo que le ayudará a recordar que a veces se usa como anestesia.
Pasemos al otro lado para los agonistas parciales y los agonistas-antagonistas mixtos. Hay un huérfano que eructa (en inglés: burping orphan), que representa la buprenorfina, colgando carteles contra las drogas.
Lleva una bola y una cadena con un gran candado en la pierna para representar la naloxona, que suele administrarse con la buprenorfina para tratar el trastorno por consumo de opioides.
Su hermano lleva un disfraz de mariposa (en inglés: butterfly) por el butorfanol. Están de pie dentro de un pentagrama que representa la pentazocina.
La buprenorfina está en un punto de la estrella con un símbolo mu, ya que aquí es un agonista parcial. En el punto opuesto está el butorfanol con un símbolo kappa, ya que es un agonista para ese receptor.
Están cerca de una vía de tranvía (en inglés: tram track), que representa el tramadol, y, si el tranvía los golpea, ambos van a necesitar analgésicos.
Vamos a repasar algunos efectos secundarios. Los pondremos hacia el fondo del jardín.
Veamos primero los efectos secundarios potencialmente mortales. Hay un vendedor de helados en el parque.
Tiene tres cubos de hielo que contienen un cerebro, un corazón y un par de pulmones para representar la depresión del SNC, cardiovascular y respiratoria.
El de los pulmones está aplastando un cerebro no congelado, lo que representa un aumento de la presión intracraneal. Recuerde que los opioides se evitan habitualmente después de un traumatismo craneal, como cuando es aplastado por un gran bloque de hielo.
Vamos a repasar ahora algunos efectos secundarios menos graves. Está la estatua famosa del parque de un hombre sentado en el retrete llamada "el hombre estreñido".
Tiene un alfiler clavado en el ojo para señalar las pupilas y las mejillas rojas para representar la rubefacción. Esto es muy molesto para una pareja que hay en el jardín, que representa la disforia.
La mujer está embarazada para recordar que los opioides deben evitarse, si es posible, durante el embarazo, y el marido está vomitando sobre un cálculo biliar gigante junto a la estatua para recordar que los opioides provocan náuseas y que también se evitan en personas con cólicos biliares.
Por último, a los pies de la estatua hay algunas botellas de cerveza vacías para recordar que los opioides no deben utilizarse con alcohol ni con otros fármacos que causen sedación.
Y ahora, un resumen rápido: los opioides impiden que las neuronas presinápticas de la médula espinal liberen neurotransmisores que producen dolor, como el glutamato, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, además de disminuir la excitabilidad de la neurona postsináptica, reduciendo conjuntamente la percepción del dolor.
También tienen efectos sobre las vías dopaminérgica, serotoninérgica y noradrenérgica. Los opioides se clasifican en tres categorías importantes: agonistas totales, agonistas parciales y agonistas-antagonistas mixtos.
Los agonistas completos son la morfina, la metadona, el fentanilo, la meperidina, la codeína, la hidrocodona y la oxicodona.
Son más eficaces para aliviar el dolor, pero tienen efectos secundarios más graves. Los agonistas parciales incluyen la buprenorfina, el butorfanol, la pentazocina y el tramadol.
Los tres primeros también se clasifican como agonistas-antagonistas mixtos. Los opioides pueden causar efectos secundarios, como náuseas, vómitos, disforia, pupilas puntiformes, estreñimiento, cólicos biliares y, en los peores casos, coma, depresión respiratoria, arritmias y parada cardíaca.