Inhibidores de la síntesis de proteínas: Aminoglucósidos

Definitions & Key takeaways

Aminoglycosides are a class of antibiotics that inhibit bacterial protein synthesis by binding to the 30S subunit of their ribosomes. This binding disrupts proofreading in bacterial protein synthesis, leading to the production of non-functional or truncated proteins. Examples of the aminoglycoside family include amikacin, gentamicin, neomycin, streptomycin, and tobramycin. Alone, aminoglycosides are effective against Gram-negative aerobic bacteria, but could also treat Gram-positive bacteria if combined with a cell wall synthesis inhibitor, like a beta-lactam antibiotic, or with vancomycin. Notable adverse drug reactions include nephrotoxicity, ototoxicity, neuromuscular blockade, nausea, and allergic reaction.

Chapters:

Ver video solo

Introduction0:00–0:34

Los aminoglucósidos son antibióticos antimicrobianos que inhiben los ribosomas bacterianos, que son los orgánulos que fabrican las proteínas.
Los genes sirven para sintetizar proteínas en dos pasos: la transcripción y la traducción. Durante la transcripción, se "lee" un gen específico del ADN y se hace una copia llamada ARN mensajero o ARNm.
La traducción también se conoce como síntesis de proteínas, y consiste en que los ribosomas utilizan el ARNm para ensamblar proteínas a partir de aminoácidos dentro del citoplasma.

Physiology0:34–3:32

Las células procariotas, como las bacterias, tienen ribosomas más pequeños que las células eucariotas, como las humanas.
Los ribosomas bacterianos están formados por una subunidad 50S y una subunidad 30S que se combinan para formar un ribosoma 70 Los ribosomas eucariotas están formados por una subunidad 60S y una 40S que forman un ribosoma 80S.
Como estas proteínas son diferentes, se pueden crear fármacos que interfieran selectivamente con las bacterianas. Tanto en las células eucariotas como en las procariotas, la síntesis de proteínas implica la iniciación, la elongación y la terminación.
En las bacterias, la iniciación se produce cuando las subunidades 50S y 30S se unen a la secuencia del ARNm para formar un complejo ribosoma-ARNm, también conocido como complejo de iniciación.
El ARNm sirve de modelo para la proteína que se va a sintetizar. Está formado por tres secuencias largas de nucleótidos, llamadas codones.
El ARN de transferencia, o ARNt, que transporta diferentes aminoácidos puede unirse a estos codones con sus correspondientes anticodone El complejo completo ribosoma-ARNm tiene 3 sitios donde el ARNt puede entrar y unirse.
Se denominan sitios A, o sitio aminoacil, P, o sitio peptidil, y E, o sitio de salida (exit). La elongación comienza cuando el primer ARNt, que lleva un aminoácido de formilmetionina, entra en el sitio P y se une al codón de inicio Esto provoca un cambio conformacional en el ribosoma, que desbloquea el sitio A para el siguiente ARNt.
Aquí se produce un proceso llamado corrección de errores, en el que sólo los ARNt con el anticodón correspondiente pueden unirse al codón de ARNm correspondiente.
Después de que el siguiente ARNt se una al sitio A, el aminoácido se desprende del ARNt en el sitio P, y se une al aminoácido en el sitio A por la enzima peptidil transferasa.
Este paso se denomina transpeptidación porque la cadena peptídica se transfiere del ARNt del sitio P al ARNt del sitio El sitio A tiene la cadena peptídica recién formada colgando de él, mientras que el sitio P tiene un ARNt vacío sin aminoácido En la etapa final de la elongación, llamada translocación, el ribosoma se desliza a través del ARNm, y el sitio A se sitúa sobre un nuevo codón, el ARNt que estaba en el sitio A se desliza hacia el sitio P, y el ARNt en el sitio P se desliza hacia el sitio E.
Ahora, un nuevo ARNt puede unirse al sitio A, y el proceso se repite hasta que se sintetiza una larga cadena peptídica, llamada proteína.
Por último, la terminación se produce cuando el ribosoma se encuentra con un codón de terminación en el ARNm. El ARNt no puede unirse a ellos, por lo que señala el final de la síntesis de proteína Para empezar a funcionar, los aminoglucósidos tienen que entrar en la bacteria y, francamente, no son muy buenos para ello.

Mechanism of Action3:32–5:14

Las bacterias Gram positivas tienen una pared celular más gruesa que las bacterias Gram negativas, por lo que los aminoglucósidos no pueden penetrar en ella También requieren un cotransportador dependiente de O2 en la membrana celular para ser transportados al interior de la célula.
Obviamente, estos no se ven en bacterias estrictamente anaerobias, por lo que podemos descartar los aminoglucósidos como tratamiento para las infecciones anaerobia Así que, por sí solos, los aminoglucósidos sólo pueden atacar a las bacterias aerobias Gram negativas.
Una vez que entran en la bacteria, su principal mecanismo de acción es unirse de forma irreversible a las subunidades 30S e impedir la formación del complejo ribosoma-ARNm, inhibiendo así el inicio de la síntesis de proteínas y reduciendo la cantidad de proteínas que se sintetizan.
También pueden interferir en el proceso de corrección, provocando así errores en la secuencia de aminoácidos de la proteína.
Estas proteínas defectuosas acabarán provocando la muerte de la bacteria. Por último, una subunidad 30s unida a un aminoglucósido puede adherirse al ARNm.
Esto evita la translocación, en la que el ribosoma se desliza hacia el siguiente codón. Según la concentración aplicada, los aminoglucósidos pueden actuar como bacteriostáticos, que impiden la multiplicación de las bacterias, o como bactericidas, que las matan directamente.
Los aminoglucósidos también son conocidos por su fuerte efecto postantibiótico, ya que siguen siendo eficaces horas después de que sus niveles hayan descendido por debajo de la concentración mínima inhibitoria, o CMI, que es la concentración mínima que inhibe el crecimiento de un microorganismo Algunos ejemplos de la familia de los aminoglucósidos son la amicacina, la gentamicina, la neomicina, la estreptomicina y la tobramicina.

Indications5:14–7:21

Se utilizan para tratar una gran variedad de infecciones en las vías respiratorias, las vías urinarias, la sangre, los huesos y los tejidos blandos.
Se utiliza principalmente contra bacterias Gram negativas aerobias como las especies de Proteus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Serratia.
La estreptomicina se utiliza a menudo contra la micobacteria de la tuberculosis, que prospera en el tejido pulmonar rico en oxígeno.
La tobramicina se administra por vía tópica para tratar las infecciones oculares, o en forma nebulizada para tratar las infecciones por Pseudomonas aeruginosa en personas con fibrosis quística.
Ahora, ¿recuerda que la gruesa pared celular de las bacterias Gram positivas detiene los aminoglucósidos? Si añadimos un inhibidor de la síntesis de la pared celular, como un antibiótico betalactámico, como la penicilina, o la vancomicina, podemos demoler o debilitar eficazmente la pared celular, permitiendo que los aminoglucósidos se cuelen Una combinación como ésta se utiliza para tratar las infecciones por enterococos Gram positivos, como la endocarditis infecciosa.
Los aminoglucósidos no se absorben en el intestino, por lo que la neomicina suele administrarse antes de las cirugías colorrectales para eliminar la flora intestinal y reducir las posibilidades de infección después de la cirugía.
Para las infecciones sistémicas, se administran por vía intravenosa o intramuscular. También pueden utilizarse por vía tópica, en forma de cremas, geles o gotas.
La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos y puede observarse en ciertas cepas de P. aeruginosa, S.
aureus y especies de Enterobacter Estas bacterias desarrollaron enzimas transferasa que modifican los aminoglucósidos mediante la O-fosforilación, la O-adenilación o la N-acetilación, lo que inactiva los aminoglucósidos.
Los aminoglucósidos son ototóxicos y pueden dañar la cóclea y las células ciliadas del oído. Este efecto se potencia si la persona está tomando diuréticos de asa, que también son ototóxicos.
Otro efecto secundario es la nefrotoxicidad, que puede provocar insuficiencia renal. Los aminoglucósidos inhiben la liberación de acetilcolina de las neuronas motoras en la unión neuromuscular y provocan debilidad o parálisis En dosis elevadas, pueden incluso provocar una parálisis respiratoria potencialmente mortal.

Side effects & Contraindications7:21–8:16

Por eso están contraindicados en los pacientes que padecen miastenia grave, un trastorno neuromuscular en el que los anticuerpos se unen a los receptores de acetilcolina de las células musculares y los inhiben.
Otros efectos secundarios no específicos son las náuseas, los vómitos y las reacciones alérgicas. A continuación se ofrece una regla mnemotécnica como ayuda para memorizar y retener todos estos datos sobre farmacología.
Todos los aminoglucósidos están de fiesta. En primer lugar, tenemos los medicamentos con "micina" en su nombre.
Hay un ratón con rayas (en inglés: stripes) salvajes pintadas en su cuerpo para la estreptomicina, un ratón con locos palos luminosos de neón para la neomicina, un ratón particularmente valiente está montando una pequeña cobra para la tobramicina, y un ratón vestido como un elegante caballero (en inglés: gentleman) para la gentamicina Amicacina no es un ratón, sino un cantante humano que sostiene un micrófono gigante.

Memory Palace8:16–10:28

Para las bacterias comunes Gram negativas tratadas por estos medicamentos, tenemos una vecina enojada que sostiene un cartel de protesta por las especies de Proteus.
También trajo a su amiga que lleva un gran palo (en inglés: club) para la Klebsiella, y a su border collie para la E. col Ahora, como las salchichas están hechas de intestino, usemos una para representar a Enterobacter.
El border collie lo está cortando en trozos más pequeños con una sierra dentada (en inglés: serrated saw), que significa Serratia.
La cobra tiene el ojo de alguien en la boca para ayudarle a recordar que la tobramicina se utiliza para tratar las infecciones oculares.
El ojo procede de la Mona Lisa, que tiene quistes y cicatrices en la cara para representar a las Pseudomonas de los pacientes con fibrosis quística.
A continuación, tenemos al ratón rayado, o la estreptomicina, metiendo la cabeza en un tubo de papel higiénico para la tuberculos Por último, tenemos a neomicina, el ratón de los palos luminosos de neón, que en realidad es un cirujano.
En la fiesta, está operando el colon de un paciente mientras utiliza los palos luminosos para la iluminación. Ahora, alguien ha utilizado un bolígrafo gigante como ariete y ha hecho un agujero en la pared morada.
Esto se debe a que utilizamos betalactámicos, como la penicilina, para romper la pared celular de las bacterias Gram positivas, que se tiñen de color púrpura.
Esto es bueno porque ahora los ratones aminoglucósidos pueden atravesar la pared cuando quieran. En cuanto a los efectos secundarios, algunos de los ratones han mordisqueado una oreja grande y un riñón, lo que representa ototoxicidad y nefrotoxicidad Un ratón se negó a comer, así que está demasiado débil por el hambre para moverse.
Otro ratón con un sarpullido rojo estaba tan asqueado que empezó a vomitar. ##Resumen Como breve resumen.
Los aminoglucósidos son inhibidores de la síntesis de proteínas que se unen a la subunidad ribosomal 30S. Su principal mecanismo es interrumpir la corrección de pruebas en la síntesis de proteínas bacterianas.
Pueden utilizarse solos para tratar bacterias aerobias Gram negativas, pero también podrían tratar bacterias Gram positivas si se combinan con un inhibidor de la síntesis de la pared celular, como un antibiótico beta lactámico, o con vancomici Entre las reacciones adversas notables al fármaco se encuentran la nefrotoxicidad, la ototoxicidad, el bloqueo neuromuscular, las náuseas y las reacciones alérgicas.

Review10:28–11:03

Mind Map11:03–10:29