Broncodilatadores: antagonistas de los leucotrienos y metilxantinas

En las enfermedades pulmonares crónicas como el asma, los afectados presentan un estrechamiento reversible de las vías aéreas, y medicamentos como los broncodilatadores son útiles para mantenerlas abiertas.

Basándose en su mecanismo de acción, los broncodilatadores pueden clasificarse en cuatro grupos principales: agonistas β2, antagonistas muscarínicos, antagonistas de leucotrienos y metilxantina En este vídeo, nos centraremos en los agentes modificadores de los leucotrienos y las metilxantinas.

Si echamos un vistazo a los pulmones, veremos la tráquea, que se bifurca en los bronquios derecho e izquierdo y después sigue hasta dividirse en miles de bronquíolos En los bronquíolos puede apreciarse el lumen, la mucosa, que incluye el revestimiento interno de las células epiteliales, así como la lámina propia que contiene muchas células del tipo linfocitos T colaboradores de tipo 2, linfocitos B y mastocitos En torno a la lámina propia se sitúa una capa de músculos lisos y submucosa.

La capa de submucosa contiene glándulas secretoras de moco y vasos sanguíneos. La vía molecular que conduce al asma es, en realidad, bastante compleja, si bien a menudo se inicia por un desencadenante ambienta Los alérgenos procedentes de los desencadenantes ambientales, como los contaminantes atmosféricos o el humo del tabaco, son captados por las células dendríticas, que los presentan a los linfocitos T colaboradores de tipo 2 o células Th2 de la lámina propia Estas células producen entonces citocinas como la IL-4 y la IL-5 que provocan la respuesta inflamatoria.

La IL-4 es especialmente importante, porque conduce a la producción de anticuerpos IgE por parte de los linfocitos B, y estos anticuerpos se unen a los receptores FcεR1 de los mastocitos para activarlos.

Estos mastocitos utilizan una enzima llamada fosfolipasa A2 para tomar los fosfolípidos de la membrana y fabricar un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos llamado ácido araquidónico.

A continuación, el ácido araquidónico es metabolizado por dos importantes enzimas: una es la ciclooxigenasa-2 o COX-2, que produce prostaglandinas, y otra es la 5-lipoxigenasa o 5-LOX, que genera leucotrien os.

Por otra parte, la IL-5 activa los eosinófilos, que promueven una respuesta inmunitaria mediante la liberación de más citocinas y leucotrienos.

Los leucotrienos se unen a los receptores de leucotrienos de la musculatura lisa bronquial y provocan su contracción. También se unen a los receptores de las glándulas mucosas para aumentar la secreción de moco.

Del mismo modo, las prostaglandinas también se unen a sus receptores en los músculos lisos y las glándulas mucosas para causar un efecto similar.

Estos mediadores también aumentan la permeabilidad vascular en las vías respiratorias y atraen más células inmunitarias a la zona.

La combinación de inflamación y broncoespasmo provoca la obstrucción de las vías respiratorias, lo que da lugar a síntomas como tos, opresión en el pecho, disnea o dificultad para respirar y sibilancias, que es un sonido agudo y silbante durante la espiración.

La inflamación crónica también convierte al tracto respiratorio en más sensible a los alérgenos, por lo que estos síntomas son más fáciles de desencadenar En este vídeo, nos centraremos en el tratamiento de los espasmos del músculo liso, ya que el alivio de los espasmos ayudará a abrir las vías respiratorias estrecha Para ello, el papel de los broncodilatadores, como el de los agentes modificadores de los leucotrienos y las metilxantinas, es muy importante.

Empecemos con los agentes modificadores de los leucotrienos. Estos medicamentos pueden dividirse en dos grandes grupos.

Uno de ellos es el constituido por los antagonistas de los receptores de leucotrienos, también conocidos como "antagonistas de los receptores de cisteinil leucotrienos".

El otro grupo está formado por los inhibidores de la síntesis de leucotrienos, que también se conocen como inhibidores de la 5-lipoxigenasa.

Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, como el montelukast y el zafirlukast, son medicamentos por vía oral que se unen a los receptores de los leucotrienos en los músculos lisos de las vías respiratorias e impiden la unión de los leucotrienos.

Esto debilita la contracción del músculo liso en las vías respiratorias, disminuye la secreción de moco y reduce la inflamación.

Dado que se toman por vía peroral, tienen un inicio de acción más lento en comparación con los broncodilatadores inhalados como el albuterol, por lo que se utilizan para la profilaxis del asma y no durante un ataque de asma agu Son especialmente eficaces para prevenir el asma inducido por el ejercicio o el ácido acetilsalicílico.

Dado que los antagonistas de los receptores de leucotrienos tienen efectos secundarios leves e inespecíficos, como cefalea y las erupciones cutáneas, se administran en combinación con otros medicamentos para el asma, como los corticoesteroides, que pueden causar inmunosupresión, y los agonistas beta de acción prolongada, que pueden causar arritmias.

Así se reducirá la dosis necesaria de estos medicamentos más peligrosos, lo que hace que el montelukast y el zafirlukast sean grandes fármacos de apoyo A continuación, pasemos a los inhibidores de la síntesis de leucotrienos como el zileutón, que también es por vía oral.

Tras su absorción, entra en células inmunitarias como los mastocitos e inhibe la enzima 5-lipoxigenasa, con lo cual se detiene la síntesis de leucotrieno a partir del ácido araquidónico.

Al igual que los antagonistas de los receptores de leucotrienos, se utilizan para la profilaxis del asma y son eficaces para prevenir el asma inducida por el ejercicio o el ácido acetilsalicílico.

Sin embargo, es hepatotóxico y se utiliza con menos frecuencia. Continuemos.

El siguiente grupo de broncodilatadores es el integrado por las metilxantinas. La cafeína pertenece a esta familia de compuestos.

Para el tratamiento del asma, el medicamento más común es la teofilina, también conocida como 1,3-dimetilxantina. Este fármaco se toma por vía oral y puede penetrar en los músculos lisos de las vías respiratorias.

Una vez allí, la teofilina inhibe la enzima fosfodiesterasa o PDE, que convierte el AMPc en una forma inactiva llamada 5-AMP.

Así se incrementa el contenido de AMPc dentro de la célula y se desencadena la relajación del músculo liso. Además de su uso en el asma, la teofilina también se emplea como broncodilatador en la EPOC.

Al igual que el café, la teofilina también bloquea los receptores de adenosina en todo el cuerpo. La adenosina es un mediador que provoca vasodilatación, disminución de la frecuencia cardíaca y liberación de neurotransmisores en el cerebro, pero aumenta la contracción del músculo liso en las vías respiratoria Este mecanismo también podría explicar parte del efecto broncodilatador de la teofilina.

Sin embargo, la teofilina tiene un índice terapéutico muy estrecho de 5-15 mcg/ml, por lo que es muy fácil que se produzca una sobredosis.

Como consecuencia puede aparecer insomnio, náuseas y vómitos, si bien los efectos secundarios más peligrosos proceden de la sobreestimulación del sistema nervioso central y del sistema cardiovascular, con posibilidad de convulsiones y arritmias.

Dado que las metilxantinas son metabolizadas por una clase de enzimas hepáticas llamadas citocromo p450, deben evitarse los medicamentos que inhiben estas enzimas, como la fluoxetina o el ciprofloxacino.

Debido a sus peligrosos efectos secundarios, en la actualidad la teofilina rara vez se utiliza. A modo de recordatorio, a continuación se ofrece una regla nemotécnica sencilla y amena que ayudará a memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.

De esta forma, como agentes modificadores de leucotrienos vamos a recurrir a un tren blanco. La parada del tren representa el receptor diana, así que introduciremos aquí los antagonistas del receptor de leucotrieno.

Ya que tienen "lukast" en su nombre vamos a poner un trébol de cuatro hojas aquí para montelukast y zafirlukast. Esperemos que nos dure la suerte (del inglés, ...make our luck last).

La parte trasera del tren está todavía en formación así que la utilizaremos para representar los inhibidores de la síntesis de leucotrienos Será un teniente del ejército llamado Zee, por zileutón, que sostiene un gran hígado podrido para representar la hepatotoxicida Pongamos a un saltador de altura como representante del asma inducida por el ejercicio, que intenta saltar sobre el tren con unos muelles (en inglés: springs) en los zapatos, como recuerdo del asma inducida por el ácido acetilsalicílico (en inglés: aspirin) Esto le ayudará a recordar que los agentes modificadores de leucotrienos son eficaces contra ambos.

Por su parte, la metilxantina estará representada por una gran taza de café. En el interior de la taza de café se encuentra el fármaco principal de este grupo, la teofilina, que está representada por Sócrates, el padre de la filosofía occidental Dado que la teofilina es eficaz en el tratamiento de la EPOC (en inglés: COPD), pongamos al lado del filósofo a un policía (en inglés: cop) enfadado que está a punto de detenerlo por indecencia públic Hay líneas de medición que alcanzan un máximo de 15 en el lado de la taza de café para representar la ventana terapéutica baja, pero la taza está muy llena.

Todo este café es demasiado para Sócrates, así que vomita en la taza. Un corazón y un cerebro humanos también están flotando en el interior para ayudarle a recordar la cardiotoxicidad y la neurotoxicidad.

Finalmente, una célula de color cromado trepa por el lado de la taza, tratando de conseguir un sorbo de café porque las metilxantinas son metabolizadas por el citocromo p450.

##Resumen Como breve resumen, el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas como el asma incluye broncodilatadores, que relajan el músculo liso del tracto respiratorio y dilatan las vías respiratorias.

El leucotrieno es un mediador inflamatorio que provoca la contracción del músculo liso. Así pues, los agentes modificadores de los leucotrienos, como el zileutón, que disminuye su síntesis, o el montelukast y el zafirlukast, que bloquean su receptor, son medicamentos profilácticos eficaces que producen una relajación del músculo liso La relajación del músculo liso puede lograrse de tres maneras: en primer lugar, inhibiendo los receptores de leucotrienos presentes en los músculos lisos; en segundo lugar, inhibiendo la síntesis de leucotrienos; y, por último, aumentando el valor de AMPc en las células del músculo liso, e inhibiendo el receptor de adenosina en los músculos lisos.

Los antagonistas de los receptores de leucotrienos, como el montelukast y el zafirlukast, inhiben los receptores de leucotrienos; el zileutón inhibe la síntesis al inhibir la enzima 5-lipoxigenasa, y las metilxantinas, como la teofilina, aumentan los valores de AMPc e inhiben los receptores de adenosina.

En última instancia, todas estas acciones conducen a la broncodilatación, que ayuda a dilatar las vías respiratorias en enfermedades como el asma.

La teofilina también se utiliza para tratar la EPOC, pero los antagonistas de los leucotrienos no son útiles en la EPOC.