Inhibidores de la síntesis de la pared celular: Cefalosporinas

Las cefalosporinas son antibióticos que recibieron su nombre de un moho conocido como Cephalosporium, del que se extrajeron originalmente.

Pertenecen al grupo farmacológico de los antibióticos betalactámicos.

Lo que todos los betalactámicos tienen en común es un anillo betalactámico en su estructura, que les da su nombre, y también el mecanismo de acción, que es la inhibición de la síntesis de la pared celular en las bacterias.

El cuerpo humano está formado por células eucariotas.

Las bacterias pertenecen a un tipo diferente de células, llamadas procariotas.

Desde el exterior hasta el interior, tienen una cápsula viscosa formada por polisacáridos.

La mayoría de los procariotas tienen una pared celular.

La pared celular es una capa estructural que encapsula a las bacterias y les ofrece soporte estructural y protección, como una armadura.

También ofrece algunas capacidades de filtrado, ya que no todo puede pasar libremente a través de ella.

Por último, en el interior hay una membrana celular bastante estándar.

Si algo le ocurriera a esta pared, como que su síntesis se detuviera por cualquier causa, la esperanza de vida de la célula sería la de un copo de nieve en el Sahara.

Y eso es exactamente lo que esperamos hacer.

Las paredes celulares de las bacterias están formadas por una sustancia llamada peptidoglicano o mureína.

El peptidoglicano es una estructura tridimensional muy fuerte, parecida a un entramado cristalino, compuesta por "hebras" largas de aminopolisacáridos que discurren en paralelo.

Están formados por segmentos de N-acetilglucosamina, o NAG, y de ácido N-acetilmurámico, o NAM, en un patrón alterno: NAG, NAM, NAG, NAM, y así sucesivamente, como un collar de perlas.

Estas hebras también están entrecruzadas por cadenas cortas de cuatro a cinco aminoácidos, o tetrapéptidos, que sobresalen de las subunidades NAM.

Esos pentapéptidos se extienden y se unen a las cadenas de pentapéptidos de las hebras vecinas, para conseguir estabilidad estructural, un subproceso conocido como transpeptidación.

Todo esto es posible gracias a unas enzimas llamadas DD-transpeptidasas, que también son más conocidas como proteínas de unión a la penicilina, o PBP.

Estas enzimas están muy especializadas en captar y sostener dos extremos de pentapéptidos y fusionarlos, creando un enlace estable entre las dos cadenas de polisacáridos, lo que crea esencialmente el peptidoglicano.

Si se imagina la enzima como una "cerradura", la cadena de pentapéptidos sería una llave que encaja perfectamente y permite que la enzima haga su trabajo.

En esencia, todos los antibióticos betalactámicos, como las cefalosporinas, se parecen en cierto modo a las cadenas de tetrapéptidos.

Dentro de la bacteria, las enzimas PBP se unen por error a la molécula del antibiótico betalactámico en lugar de a un tetrapéptido y se adhieren al interior de la PBP para siempre, como un chicle en el ojo de la cerradura que la inutiliza de forma permanente.

A medida que se desactivan cada vez más PBP, la reticulación no se produce y la pared se vuelve débil e inestable.

Si las bacterias afectadas intentan dividirse, su pared celular se colapsa y mueren.

Algunas bacterias han desarrollado resistencia a los antibióticos betalactámicos.

El más notable es Staphylococcus aureus, que desarrolló una enzima llamada betalactamasa o penicilinasa que rompe el anillo betalactámico dentro del antibiótico, haciéndolo ineficaz.

En respuesta, empezamos a añadir inhibidores de la betalactamasa, como el ácido clavulánico, que se unen a las betalactamasas y las inactivan, como el chicle en el ojo de la cerradura.

Otro abordaje fue crear nuevos tipos de antibióticos betalactámicos, como la meticilina, que tiene una gran cadena lateral que no "encaja" en el ojo de la cerradura de la betalactamasa.

Funcionaban bastante bien, hasta que algunos Staphylococcus aureus desarrollaron mutaciones del sitio de la PBP que cambiaron la forma del ojo de la cerradura.

Por lo tanto, aunque las enzimas betalactamasas no puedan descomponer estos antibióticos, no encajarán en la enzima PBP, por lo que no funcionarán.

Estas bacterias se llaman Staphylococcus aureus resistente a meticilina, o SARM.

Esto supone un gran problema porque hace que los SARM sean prácticamente intratables con los antibióticos betalactámicos.

Para tratar los SARM, se recurre a los llamados antibióticos de reserva pertenecientes a los antibióticos glucopéptidos, como la vancomicina y la teicoplanina.

Pero incluso eso podría llegar a su fin, ya que los SARM también están desarrollando resistencia a la vancomicina, convirtiéndose en SARV.

Las cefalosporinas son un grupo de antibióticos muy versátiles, y continuamente se descubren nuevos miembros de la familia.

Las cefalosporinas se suelen clasificar en "generaciones" sueltas, en función de su perfil de uso, o lo que es lo mismo, contra qué son eficaces.

Es importante saber que las generaciones no están relacionadas con la "edad".

Actualmente existen cinco generaciones de cefalosporinas; la 1ª generación tiene el espectro más estrecho y se utiliza principalmente para tratar bacterias Gram positivas, y en general, cada generación sucesiva amplía el espectro para tratar una mayor variedad de bacterias.

Ahora se ofrece una regla nemotécnica sencilla y divertida que le ayudará a memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.

Imaginemos un complejo de apartamentos con tres habitaciones en fila.

La primera habitación está bastante deteriorada y los inquilinos representan la 1ª y 2ª generación.

La segunda habitación es bastante normal, y los inquilinos representan a la 3ª y 4ª generación, que son de amplio espectro.

La habitación más elegante representa la 5ª generación, que es de amplio espectro y podría tratar los SARM.

Así pues, las cefalosporinas de 1ª generación, como la cefalexina y la cefazolina, son útiles contra las bacterias Gram positivas.

Son eficaces contra los estreptococos y los estafilococos que causan infecciones cutáneas, y también se toman de forma profiláctica para prevenir las infecciones que pueden producirse en las intervenciones quirúrgicas.

Sin embargo, solo son eficaces contra los estafilococos que aún no han "desarrollado" betalactamasas.

También son eficaces contra algunas bacterias Gram negativas que causan infecciones de las vías urinarias, como Proteus mirabilis, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae.

Volvamos a la regla mnemotécnica del complejo de apartamentos.

En un lado de la habitación destartalada están las cefalosporinas de 1ª generación, representadas por Alejandro Magno (cefalexina), tocando el violín (cefazolina).

Como lo hace fatal, hay mucha gente quejándose, lo que representa la bacteria.

En primer lugar, hay un manifestante que sostiene una pancarta de protesta (Proteus), a continuación hay un border collie molesto por la E.

coli y luego hay una persona muy enfadada que lleva un gran garrote (en inglés: club) (Klebsiella).

Los tres esperan junto al baño porque causan infecciones de las vías urinarias.

La última persona es un cirujano, que representa la profilaxis quirúrgica, y se rasca por todas partes porque tiene infecciones cutáneas.

A continuación, están las cefalosporinas de 2ª generación, que incluyen el cefaclor, el cefprozilo, la cefuroxima, el cefotetán y la cefoxitina.

Estos fármacos son como una mejora de las cefalosporinas de 1ª generación.

En primer lugar, son más resistentes a la betalactamasa.

En segundo lugar, tienen una eficacia comparable para el tratamiento de las bacterias Gram positivas, y cubren más bacterias Gram negativas.

Entre ellas se encuentran Haemophilus influenzae, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes y algunas especies de Neisseria.

Además, el cefotetán y la cefoxitina son las únicas cefalosporinas que pueden tratar las bacterias anaerobias, como Bacteroides fragilis, que causan peritonitis.

Volviendo a la regla mnemotécnica.

Pondremos las cefalosporinas de 2ª generación en el otro lado de la habitación deteriorada.