Colinomiméticos: Agonistas indirectos (anticolinesterasas)

El sistema nervioso se divide en el sistema nervioso central, con el cerebro y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico, que incluye todos los nervios que conectan el sistema nervioso central con los músculos y los órganos.

El sistema nervioso periférico puede dividirse en el sistema nervioso somático, que controla el movimiento voluntario de nuestros músculos esqueléticos, y el sistema nervioso autónomo, que controla la actividad involuntaria de los músculos lisos y las glándulas de nuestros órganos, y se divide a su vez en los sistemas nerviosos simpático y parasimpático.

Las neuronas parasimpáticas del sistema nervioso central proyectan fibras preganglionares hacia los ganglios parasimpáticos, que son conjuntos de neuronas cerca del órgano al que deben afectar.

A partir de ahí, las fibras posganglionares se proyectan hacia la célula diana.

Tanto las neuronas preganglionares como las posganglionares liberan el neurotransmisor acetilcolina.

La acetilcolina liberada por las fibras preganglionares actúa sobre los receptores nicotínicos de las neuronas posganglionares.

Y la acetilcolina liberada por las neuronas posganglionares actúa sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos de los órganos diana.

Los receptores nicotínicos están acoplados a canales iónicos que permiten la entrada de sodio y la salida de potasio, lo que provoca la despolarización.

Los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteínas G, lo que significa que desencadenan proteínas mensajeras secundarias que activan una cascada de enzimas dentro de la célula.

Los efectos fisiológicos de la estimulación muscarínica y nicotínica pueden recordarse con la mnemotecnia DUMB HAVES (literalmente: los tontos tienen), por lo que la defecación; la micción (en inglés: urination); la excitación muscular; el broncoespasmo; la bradicardia cardíaca (en inglés: heart bradycardia); la estimulación de los ganglios autónomos; la vasodilatación; la miosis ocular (en inglés: eye miosis), que es la constricción de la pupila, y la acomodación ocular, que es la contracción de los músculos ciliares del iris para facilitar la visión de los objetos cercanos; y las secreciones de las glándulas lagrimales, salivales y sudoríparas, así como de las glándulas del tubo digestivo.

Ahora, los medicamentos que actúan sobre los receptores muscarínicos o nicotínicos se denominan colinomiméticos directos.

Por otro lado, los colinomiméticos indirectos, también llamados anticolinesterásicos, no se unen al receptor directamente.

En cambio, inhiben la enzima acetilcolinesterasa que normalmente degrada la acetilcolina en la hendidura sináptica.

Como resultado, quedan más moléculas de acetilcolina, lo que provoca un aumento y una prolongación de los efectos muscarínicos y nicotínicos mediados por la acetilcolina.

Algunos ejemplos de anticolinesterasas son el edrofonio, la neostigmina, la fisostigmina, la piridostigmina, la rivastigmina, la galantamina y el donepezilo.

Los anticolinesterásicos son organofosforados o carbamatos.

Los organofosforados, como el paratión, se utilizan a menudo como plaguicidas.

El arma química gas sarín también pertenece a este grupo.

Los anticolinesterásicos más utilizados clínicamente son los carbamatos, y son aminas terciarias o cuaternarias.

Esto es importante porque sólo los anticolinesterásicos con estructura terciaria pueden atravesar la barrera hematoencefálica, o BHE, y entrar en el cerebro.

Una forma fácil de recordarlo es que el terciario, o tercero en orden, cruza la barrera BHE de tres letras.

Ahora, ¡vamos a ver algunos de estos medicamentos! El edrofonio, la neostigmina y la piridostigmina tienen estructuras cuaternarias, por lo que no atraviesan la barrera hematoencefálica y sólo pueden actuar en el sistema nervioso periférico.

El edrofonio es el anticolinesterásico de acción más corta, por lo que se utiliza para diagnosticar la miastenia gravis, una enfermedad en la que los anticuerpos se unen a los receptores nicotínicos de las células del músculo esquelético, impidiendo la unión de la acetilcolina y provocando, por tanto, debilidad muscular.

Esto se denomina inhibición competitiva, lo que significa que si aumentamos la concentración de acetilcolina, esta puede desplazar los anticuerpos de los receptores nicotínicos.

Así, si se sospecha que alguien tiene miastenia gravis, le administramos edrofonio, que aumenta la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica, lo que provoca una mejora visible de la fuerza muscular de esa persona durante un breve periodo de tiempo.

Para tratar este trastorno, la piridostigmina, el medicamento de más larga duración de los tres, es el tratamiento de elección.

Aunque la neostigmina también puede utilizarse para la miastenia gravis, suele reservarse para otro motivo; cuando alguien se somete a una anestesia para una operación, suele administrarse un bloqueador neuromuscular para paralizar a esa persona y que no se mueva durante la operación.

Estos fármacos se unen e inhiben los receptores nicotínicos de los músculos.

Una vez finalizada la operación, esta parálisis puede revertirse mediante la administración de neostigmina, que aumenta la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica y desplaza el bloqueador neuromuscular fuera del receptor, revirtiendo la parálisis.

A continuación, tenemos el donepezilo, la galantamina, la rivastigmina y la fisostigmina, todos los cuales tienen una estructura terciaria, lo que significa que pueden atravesar la BHE.

La fisostigmina se utiliza a menudo como antídoto para las personas que sufren una sobredosis de un anticolinérgico, como la atropina.

Esto se debe a que si alguien toma demasiada atropina, desarrollará efectos periféricos, como estreñimiento y retención urinaria, así como efectos en el sistema nervioso central, como confusión o temblores.

El donepezilo, la galantamina y la rivastigmina están indicados específicamente para la enfermedad de Alzheimer.

Esto se debe a que, en la enfermedad de Alzheimer, los niveles de acetilcolina disminuyen, especialmente en la parte delantera del cerebro, en un lugar llamado núcleo basal de Meynert.