Trastornos de los cromosomas sexuales

A 16-year-old girl presents to the family physician with concerns of delayed pubertal development. The patient has not yet had menarche and is concerned she is “falling behind” her classmates. According to her parent, the patient has been previously diagnosed with a chromosomal abnormality. Temperature is 37.7°C (99.9°F), pulse 110/min, and blood pressure 130/70 mm Hg. She is at the 5^th percentile for height. Physical examination reveals a webbed neck, cubitus valgus, and mild lymphedema of the upper extremities. Which of the following best describes the hormonal imbalances associated with this patient’s condition?

Noam, un varón de 33 años, acude a la clínica tras intentar concebir un bebé con su mujer durante más de un año, sin suerte. Noam es muy delgado y bastante alto. En la exploración física, usted observa que sus testículos son más pequeños de lo normal y que tiene el tejido mamario agrandado. Además, Noam no parece tener mucho vello facial ni púbico. Decide hacerle un análisis de sangre, que revela que sus niveles de testosterona e inhibina B están disminuidos, mientras que la gonadotropina y los estrógenos están aumentados. Además, realiza un análisis del cariotipo de sus células y encuentra 47 cromosomas, entre los que hay dos cromosomas X y un cromosoma Y.

A continuación, vemos a Hadas, una chica de 17 años preocupada porque aún no le ha venido la primera regla. Lo primero que nota es que Hadas es bastante baja para su edad. En la exploración física, presenta cuello membranoso, tórax ancho y mamas poco desarrolladas, con pezones muy separados. Además, nota que sus dedos anulares son muy cortos. Un análisis de sangre muestra niveles bajos de estrógenos y gonadotropinas elevadas, y un análisis del cariotipo revela solo 45 cromosomas, con un cromosoma X.

Basándonos en su presentación, tanto Hadas como Noam parecen tener algún tipo de trastorno de los cromosomas sexuales. Los seres humanos suelen tener 23 pares de cromosomas, es decir, 46 en total; de ellos, 22 pares son autosómicos y 1 par está formado por coromasomas sexuales, que pueden ser X o Y. Se considera que una persona con dos cromosomas X, o 46,XX, es genéticamente femenina. Sin embargo, solo un cromosoma X se expresa y el otro se inactiva mediante un proceso denominado inactivación o lionización del X, que se convierte en un cuerpo de Barr. Por otro lado, un persona con un cromosoma X y uno Y, o 46,XY es genéticamente masculina. Dado que solo hay un cromosoma X, generalmente no hay cuerpo de Barr.

Las personas con alteraciones de los cromosomas sexuales presentan aneuploidía, lo que significa que falta un cromosoma sexual o sobra uno. En la mayoría de los casos, esto se debe a la no disyunción, que puede producirse en el óvulo o el espermatozoide durante la meiosis 1 o 2, cuando un par de cromosomas o una cromátida hermana, respectivamente, no se separan. Así pues, el hijo de esta persona podría recibir dos cromosomas de un progenitor y uno más del otro, lo que daría lugar a una trisomía; o ningún cromosoma de un progenitor y uno del otro, lo que daría lugar a una monosomía. Con menor frecuencia, la no disyunción puede producirse durante la mitosis, cuando una cromátida hermana no se separa.

Los trastornos de los cromosomas sexuales pueden provocar desequilibrios hormonales y anomalías en el desarrollo sexual, que normalmente está bajo el control del eje hipotalámico-hipófiso-gonadal. En primer lugar, el hipotálamo segrega la hormona liberadora de gonadotropina, o GnRH, que se dirige a la hipófisis anterior para estimular la liberación de las hormonas gonadótropas, que son la hormona luteinizante, o LH, y la hormona folículoestimulante, o FSH. A continuación, la LH y la FSH estimulan las gónadas para que produzcan hormonas sexuales; en los varones, la LH estimula las células de Leydig de los testículos para que segreguen testosterona, y la FSH estimula las células de Sertoli para que segreguen inhibina B.

La testosterona y la inhibina B son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales primarios masculinos, que son los cambios necesarios para la reproducción, como el agrandamiento del pene y los testículos, así como de los caracteres sexuales secundarios masculinos, que no son necesarios para la reproducción, como el engrosamiento de la voz, el aumento de la masa muscular y el patrón masculino de crecimiento del vello en la cara, el pecho, las axilas y las zonas genitales.

Por otro lado, en las mujeres, la LH y la FSH estimulan los ovarios para que secreten estrógenos y progesterona, que son los responsables de los caracteres sexuales primarios femeninos, como la ovulación, la menstruación y el desarrollo uterino, y de los caracteres secundarios femeninos, como el desarrollo de las mamas, el ensanchamiento de las caderas y el crecimiento del vello, principalmente en las axilas y las zonas genitales. Una vez que las hormonas sexuales han hecho su trabajo, indican al hipotálamo y a la hipófisis que desactiven la secreción de GnRH, FSH y LH.

Ahora volvamos a los trastornos de los cromosomas sexuales, que incluyen el síndrome de Turner, el síndrome de Klinefelter y el síndrome XYY.

Empecemos por el síndrome de Turner, que se caracteriza por tener 45 cromosomas con un solo cromosoma X, por lo que las personas son genéticamente femeninas. En la mayoría de los casos, se presenta cuando se produce un episodio de no disyunción durante la meiosis del gameto paterno, de modo que el espermatozoide carece de un cromosoma sexual. Una cosa importante que hay que tener en cuenta es que, como solo hay un cromosoma X, no hay cuerpo de Barr. Por el contrario, si la no disyunción se produce después de la formación del cigoto durante la mitosis, el resultado es un cariotipo en mosaico, lo que significa que algunas células son 45,X y otras 46,XX o, en pocos casos, incluso 46,XY.

Es importante conocer algunos rasgos clínicos característicos del síndrome de Turner. En primer lugar, los lactantes presentan diversas malformaciones congénitas. Entre ellas se encuentra el riñón en herradura, es decir, los dos riñones se fusionan en la parte inferior, formando una U, o diversas anomalías cardiovasculares, como la válvula aórtica bicúspide y la coartación o estrechamiento de la aorta, que son las causas más frecuentes de muerte en la infancia. Otro hallazgo muy frecuente en los lactantes son los defectos linfáticos, como el linfedema o hinchazón de manos y pies.

Muchos también desarrollan un higroma quístico, que es una hinchazón anómala en la nuca del lactante debido a la acumulación de líquido linfático, que acaba disminuyendo a medida que crece. A menudo, cuando se reduce, deja un exceso de piel en el cuello, llamado cuello membranoso, más ancho de lo normal. Además, las personas con mosaico con algunas células 46,XY tienen un mayor riesgo de padecer gonadoblastoma, que es una neoplasia compleja de componentes gonadales.

El cromosoma X también porta genes que son importantes para el crecimiento y el desarrollo de los tejidos de todo el cuerpo. Uno de ellos es el gen SHOX (de short stature homeobox). Tener una sola copia del gen SHOX da como resultado una estatura baja. Otros rasgos característicos son el pecho ancho o en forma de escudo y los pezones muy separados. Otras características son el acortamiento del cuarto metacarpiano o dedo anular, las orejas de implantación baja y los brazos que se giran hacia fuera en los codos, o cúbito valgo.

Durante la pubertad hay un desarrollo mínimo del vello púbico, de las mamas y del útero, así como disgenesia ovárica o desarrollo anómalo, que da lugar a ovarios con estrías en los que se desarrollan hebras fibrosas blancas atróficas. Como resultado, las mujeres con síndrome de Turner producen niveles más bajos de estrógeno, lo cual hace que aumenten los niveles de LH y FSH. Por ello, el síndrome de Turner es la causa más frecuente de amenorrea primaria, o ausencia de menstruación, y se dice que estas personas alcanzan la "menopausia antes de la menarquia". Como consecuencia, muchas mujeres con síndrome de Turner son infértiles. Hay que tener en cuenta que el embarazo puede ser posible en algunos casos a través de la fecundación in vitro o el tratamiento con estradiol-17β y progesterona exógenos.

Fuentes

"Robbins Basic Pathology" Elsevier (2017)

"Harrison's Principles of Internal Medicine, Twentieth Edition (Vol.1 & Vol.2)" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine 8E" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"CURRENT Medical Diagnosis and Treatment 2020" McGraw-Hill Education / Medical (2019)

"Anabolic androgenic steroid abuse in young males" Endocrine Connections (2020)

"Ovotesticular Disorder of Sex Development: An Unusual Presentation" Journal of Clinical Imaging Science (2019)

"Consensus Statement on Management of Intersex Disorders" PEDIATRICS (2006)

"Androgens in Congenital Adrenal Hyperplasia" Frontiers of Hormone Research (2019)

"Anabolic androgenic steroid abuse in young males" Endocrine Connections (2020)

"Testosterone use causing erythrocytosis" Canadian Medical Association Journal (2017)

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