Inhibidores de la síntesis de la pared celular diversos

Definitions & Key takeaways

The inhibition of bacteria's cell wall synthesis is a common and successful strategy for treating a broad range of bacterial infection. The major cell wall synthesis inhibitors currently in use are the beta-lactams (e.g., penicillin and cephalosporins), which block the formation of the peptidoglycan layer, and glycopeptides (vancomycin and teicoplanin), which disrupt assembly of the peptidoglycan precursor lipid II.

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Introduction0:00–0:26

Los antibióticos betalactámicos, como las penicilinas y las cefalosporinas, tienen un anillo betalactámico en su estructura, lo que les da su nombre.
Estos fármacos inhiben la síntesis de la pared celular de las bacterias. Por desgracia, las bacterias son cada vez más resistentes a los betalactámicos, por lo que se han desarrollado fármacos no betalactámicos para inhibir la síntesis de la pared celular.
El cuerpo humano está formado por células eucariotas. Las bacterias pertenecen a un tipo diferente de células, llamadas procariotas.

Physiology0:26–2:00

Desde el exterior hasta el interior, tienen una cápsula viscosa formada por polisacáridos. La mayoría de los procariotas tienen una pared celular.
La pared celular es una capa estructural que encapsula a las bacterias y les ofrece soporte estructural y protección, como una armadura.
También ofrece algunas capacidades de filtrado, ya que no todo puede pasar libremente a través de ella. Por último, en el interior hay una membrana celular bastante estándar.
Si algo le ocurriera a esta pared, como que su síntesis se detuviera por cualquier causa, la esperanza de vida de la célula sería la de un copo de nieve en el Sáhar Y eso es exactamente lo que esperamos hacer.
Las paredes celulares de las bacterias están formadas por una sustancia llamada peptidoglucano o mureína. El peptidoglucano es una estructura tridimensional muy fuerte, parecida a un entramado cristalino, compuesta por "hebras" largas de aminopolisacáridos que discurren en paralelo.
Están formados por segmentos de N-acetilglucosamina, o NAG, y de ácido N-acetilmurámico, o NAM, en un patrón alterno: NAG, NAM, NAG, NAM, y así sucesivamente, como un collar de perlas.
Estas hebras también están entrecruzadas por cadenas cortas de cuatro a cinco aminoácidos, o tetrapéptidos, que sobresalen de las subunidades NAM.
Esos pentapéptidos se extienden y se unen a las cadenas de pentapéptidos de las hebras vecinas, para conseguir estabilidad estructural, un subproceso conocido como transpeptidación.
Todo esto es posible gracias a unas enzimas llamadas DD-transpeptidasas, que también son más conocidas como proteínas de unión a la penicilina, o PBP.
Estas enzimas están muy especializadas en captar y sostener dos extremos de pentapéptidos y fusionarlos, creando un enlace estable entre las dos cadenas de polisacáridos, lo que crea esencialmente el pept idoglucano.
Si se imagina la enzima como una "cerradura", la cadena de pentapéptidos sería una llave que encaja perfectamente y permite que la enzima haga su trabajo En esencia, todos los antibióticos betalactámicos, como las cefalosporinas, se parecen en cierto modo a las cadenas de tetrapéptido Dentro de la bacteria, las enzimas PBP se unen por error a la molécula del antibiótico betalactámico en lugar de a un tetrapéptido y se adhieren al interior de la PBP para siempre, como un chicle en el ojo de la cerradura que la inutiliza de forma permane A medida que se desactivan cada vez más PBP, la reticulación no se produce y la pared se vuelve débil e inestable.

Mechanism of Action2:00–2:37

Si las bacterias afectadas intentan dividirse, su pared celular se colapsa y mueren. Algunas bacterias han desarrollado resistencia a los antibióticos betalactámicos.

Antibiotic Resistance2:37–4:04

El más notable es Staphylococcus aureus, que desarrolló una enzima llamada betalactamasa o penicilinasa que rompe el anillo betalactámico dentro del antibiótico, haciéndolo ineficaz.
En respuesta, empezamos a añadir inhibidores de la betalactamasa, como el ácido clavulánico, que se unen a las betalactamasas y las inactivan, como el chicle en el ojo de la cerradura.
Otro abordaje fue crear nuevos tipos de antibióticos betalactámicos, como la meticilina, que tiene una gran cadena lateral que no "encaja" en el ojo de la cerradura de la betalactamasa Funcionaban bastante bien, hasta que algunos Staphylococcus aureus desarrollaron mutaciones del sitio de la PBP que cambiaron la forma del ojo de la cerradura.
Por lo tanto, aunque las enzimas betalactamasas no puedan descomponer estos antibióticos, no encajarán en la enzima PBP, por lo que no funcionarán.
Estas bacterias se llaman Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, o SARM. Esto supone un gran problema porque hace que los SARM sean prácticamente intratables con los antibióticos betalactámicos.
Para superar estas resistencias, se han descubierto formas de inhibir la síntesis de la pared celular en múltiples etapas.
Vamos a hacer una mnemotecnia sencilla y divertida que le ayude a memorizar los fármacos que actúan en cada una de estas etapas En primer lugar, vamos a utilizar bacterias que llevan carretillas para las proteínas de transporte que mueven NAM y NAG a través de la membrana celular.

Memory Palace4:04–4:35

A continuación, están los guardias de seguridad bacterianos que representan las enzimas beta lactamasas Protegen a los albañiles bacterianos que son los PBP que construyen la pared celular.
Por último, está el propio muro, que está en construcción. La primera clase de fármacos son los inhibidores del bactoprenol, como la bacitracina.

Bactoprenol Inhibitors4:35–5:34

Actúa bloqueando el fosfato de bactoprenol, que es el transportador transmembrana incrustado en la membrana celular bacteriana.
Permite que las moléculas NAM y NAG crucen desde el interior de la membrana celular hacia el exterior, donde son necesarias para la síntesis del peptidoglucano.
Cuando se inhibe la proteína transportadora no se puede fabricar nuevo peptidoglucano. La bacitracina tiene un espectro muy estrecho y solo actúa contra unas pocas bacterias Gram positivas, como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pyogenes, y aun así, solo funciona de forma tópica, es decir, se utiliza para tratar las infecciones de la piel y los ojos frotando la zona afectada.
Nunca deben aplicarse por vía intravenosa o i.m. porque son muy nefrotóxicos y pueden provocar insuficiencia renal si se utilizan para infecciones sistémicas.

Memory Palace5:34–6:01

Volvamos a la mnemotecnia. Para esta clase de fármacos, estamos atacando las proteínas de transporte de membrana de las bacterias representadas por las carretillas.
Las ataca un basilisco, que representa la bacitracina. Estas bacterias son de color violeta porque la bacitracina actúa sobre las bacterias Gram positivas comunes que se tiñen de color violeta.
Hagamos que se desprenda de la piel porque este fármaco es de uso tópico solo para tratar ciertas infecciones de la piel.
A continuación, vamos a ver cómo podemos superar el problema de la betalactamasa. Una de las formas de hacerlo es con inhibidores de la betalactamasa.

Beta Lactamase Inhibitors6:01–6:48

Los miembros de este grupo son el ácido clavulánico, el tazobactam y el sulbactam. Estos fármacos tienen una función de apoyo y se administran con betalactámicos como la penicilina.
Una vez dentro de la bacteria, se unen permanentemente a las enzimas betalactamasas y las desactivan, lo que permite que las penicilinas hagan su trabajo.
Sin embargo, son más eficaces contra las bacterias Gram negativas, ya que las bacterias Gram positivas, como S. aureus, suelen presentar mutaciones de la PBP que hacen que las penicilinas sean ineficace Estos fármacos combinados suelen tener sus propios nombres, como augmentine, que es una combinación de amoxicilina y ácido clavulánico.

Memory Palace6:48–7:22

Volviendo a la mnemotecnia, veamos a los guardias de seguridad bacterianos que representan las betalactamasas. Hay un volcán en erupción que representa el ácido clavulánico, y un policía con una porra para representar el tazobactam y el sulbactam.
Juntos, son suficientes para asustar a los guardias de seguridad. Observe que algunas son de color rosa porque las bacterias Gram negativas se tiñen de este color, y el resto son de color violeta por las bacterias Gram positivas.
Esto despeja el camino para un "panda" con una pluma (pen), el símbolo de la penicilina. A continuación, hay dos grupos de antibióticos betalactámicos con un ligero matiz.

Carbapenems7:22–8:49

Los primeros son los carbapenem: imipenem, meropenem, ertapenem y doripenem. Se unen a los PBP e inhiben la síntesis de la pared celular igual que la penicilina.
Sin embargo, el matiz es que poseen una estructura en anillo modificada, por lo que en lugar de un átomo de azufre en la posición 1, tienen un átomo de carbono.
Este pequeño cambio hace que las betalactamasas no puedan unirse al fármaco Los carbapenémicos se consideran más potentes que los betalactámicos.
Su espectro es más amplio y abarca la mayoría de las bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como especies anaerobias Con la excepción del ertapenem, los carbapenémicos son especialmente útiles contra las especies de Acinetobacter, causantes de infecciones hospitalarias como la neumonía asociada a los respiradores, y Pseudomonas aeruginosa, una bacteria tan resistente que no le afecta el desinfectante de manos.
Estos fármacos solo se utilizan cuando fallan otros antibióticos por que son muy tóxicos para el SNC y pueden causar crisis convulsiva El imipenem se descompone rápidamente en los riñones por la deshidropeptidasa tubular.
Para empeorar las cosas, los metabolitos también son nefrotóxicos. Por eso se utiliza con cilastatina, que inhibe la deshidropeptidasa tubular.

Monobactams8:49–9:29

Otros fármacos betalactámicos son los monobactámicos. El único miembro de la familia que se utiliza actualmente es el aztreonam.
A diferencia de los otros betalactámicos, su anillo betalactámico no está fusionado con ningún otro anillo, y sobresale por sí sol Esto los hace resistentes a las betalactamasas, ya que no pueden encajar correctamente en ellos.
Son muy eficaces contra las bacterias Gram negativas, como Escherichia coli y las especies de Proteus, así como Pseudomonas aeruginosa, pero son completamente ineficaces contra las Gram positivas.
El aztreonam se tolera bien y tiene pocos efectos secundarios. Volvamos a la mnemotecnia.

Memory Palace9:29–11:06

En esta escena hay dos grupos de betalactámicos que están agrediendo directamente a las bacterias albañiles que representan los PBP.
En primer lugar, llegando desde el fondo hay un guerrero amazónico solitario para el aztreonam. Solo ataca a los albañiles de color rosa porque solo es eficaz contra las bacterias Gram negativas.
También está arrojando una lanza a una parecida a la Mona Lisa que representa a Pseudomonas. A continuación, flanqueando desde la parte superior, están los carbapenémicos, representados por un pelotón de soldados de pasta tipo penne rica en hidratos de carbono.
Atacan en segundo lugar porque se utilizan después de que otros antibióticos hayan resultado ineficaces. Al frente de ellos está su emperador, que representa el imipenem.
Lleva un cortador de apio porque la cilastatina es necesaria para evitar la descomposición de la medicación en los riñone El ejército ataca tanto a los albañiles violeta como a los de color rosa, ya que son eficaces contra las bacterias Gram positivas y Gram negativas Uno de sus principales dianas es la otra Mona Lisa.
Sostiene una pecera que representa las bacterias anaerobias, y una gran entrada de cine para las acinetobacterias, pero es muy poco probable que llegue al cine este día.
Uno de los soldados de pasta se aleja de forma vergonzosa de la Mona Lisa bailando claqué. Representa el ertapenem, el único carbapenémico sin efecto contra las pseudomonas.
La guerra puede ser sombría, y algunos de los soldados de pasta están tumbados de lado, con la cabeza cortada y retorciéndose.
Esto recuerda la toxicidad grave del SNC que puede provocar crisis convulsivas. La última familia de fármacos son los antibióticos glucopéptidos, como la vancomicina, la telavancina y la teicoplanin Inhiben la síntesis de la pared celular al adherirse a las cadenas de tetrapéptidos, impidiendo que sean unidas por la enzima PBP.

Glycopeptides11:06–12:26

Los glucopéptidos no actúan sobre la PBP, lo que les permite eludir las mutaciones de la PBP que hacen que el SARM sea tan resistente a los betalactámico Sin embargo, algunos Staphylococcus aureus evolucionaron para tener un D-lactato en la punta de los tetrapéptidos para que los glucopéptidos no puedan unirse a ellos.
Algunas de estas cepas tienen una resistencia parcial y se denominan "S. aureus intermedios a vancomicina", o SAIV.
Las cepas con resistencia completa se denominan "S. aureus resistente a vancomicina", o SARV.
Los glucopéptidos se utilizan con más frecuencia para el tratamiento de las bacterias Gram positivas que son resistentes a otros fármacos.
No pueden absorberse en el tubo digestivo, por lo que suelen administrarse por vía intravenosa cuando se tratan infecciones sistémicas.
La vancomicina oral puede administrarse para tratar infecciones gastrointestinales como por Clostridium difficile. Las reacciones adversas al fármaco incluyen tromboflebitis, ototoxicidad, nefrotoxicidad y el llamado "síndrome del hombre rojo", en el que se produce rubefacción difusa.

Memory Palace12:26–13:32

Volvamos a la mnemotecnia. Ahora estamos mirando la pared y hay tres vehículos que representan estos fármacos.
Hay una furgoneta con el logotipo de un ratón para la vancomicina, una furgoneta con el logotipo TV para la telavancina y un avión policial, o "cop", para la teicoplanina.
Estos fármacos actúan directamente sobre las moléculas que componen la pared celular, así que hagamos que se estrellen contra ella.
La pared en sí es de color violeta para representar las bacterias Gram positivas, y vamos a ponerle un poco de alambre de púas porque los glucopéptidos se utilizan para tratar infecciones resistentes a otros fármacos.
En la pared, hay un armario para Clostridium, y encima, un Mars rover para los SARM. Para los efectos secundarios, utilicemos al conductor de la furgoneta que huye del vehículo.
Va vestido con un traje de ninja rojo para representar el "síndrome del hombre rojo". Lleva unos auriculares con música a todo volumen por la ototoxicidad, y tiene una pierna cubierta de venas azules abultadas por la tromboflebitis.
También se sujeta el costado herido mientras se aleja cojeando para recordar la nefrotoxicidad. ##Resumen Como breve resumen...
Veamos un mapa mental que ayudará a organizar la información que hemos tratado. Se han creado múltiples familias de inhibidores de la síntesis de la pared celular para combatir la creciente resistencia de las bacterias.

Review13:32–14:35

Los inhibidores del bactoprenol, como la bacitracina, inhiben las proteínas de transporte que mueven las unidades NAG y NAM a través de la membrana celular.
Los inhibidores de las betalactamasas, como el ácido clavulánico, se utilizan para desactivar las betalactamasas, y deben usarse combinados con otros betalactámicos como la penicilin Los carbapenémicos, como el imipenem, y los monobactams, como el aztreonam, son antibióticos betalactámicos con estructuras ligeramente modificadas.
Esto los hace insensibles a la degradación por la betalactamasa, por lo que pueden inhibir las PBP. Los glucopéptidos como la vancomicina se unen a los tetrapéptidos que componen la pared celular.
Esto les permite eludir la resistencia bacteriana basada en mutaciones de la PBP. Se utilizan sobre todo para tratar bacterias muy resistentes, como los SARM.

Mind Map14:35–14:35