Inhibidores de la síntesis de la pared celular diversos

Los antibióticos betalactámicos, como las penicilinas y las cefalosporinas, tienen un anillo betalactámico en su estructura, lo que les da su nombre.

Estos fármacos inhiben la síntesis de la pared celular de las bacterias.

Por desgracia, las bacterias son cada vez más resistentes a los betalactámicos, por lo que se han desarrollado fármacos no betalactámicos para inhibir la síntesis de la pared celular.

El cuerpo humano está formado por células eucariotas.

Las bacterias pertenecen a un tipo diferente de células, llamadas procariotas.

Desde el exterior hasta el interior, tienen una cápsula viscosa formada por polisacáridos.

La mayoría de los procariotas tienen una pared celular.

La pared celular es una capa estructural que encapsula a las bacterias y les ofrece soporte estructural y protección, como una armadura.

También ofrece algunas capacidades de filtrado, ya que no todo puede pasar libremente a través de ella.

Por último, en el interior hay una membrana celular bastante estándar.

Si algo le ocurriera a esta pared, como que su síntesis se detuviera por cualquier causa, la esperanza de vida de la célula sería la de un copo de nieve en el Sáhara.

Y eso es exactamente lo que esperamos hacer.

Las paredes celulares de las bacterias están formadas por una sustancia llamada peptidoglucano o mureína.

El peptidoglucano es una estructura tridimensional muy fuerte, parecida a un entramado cristalino, compuesta por "hebras" largas de aminopolisacáridos que discurren en paralelo.

Están formados por segmentos de N-acetilglucosamina, o NAG, y de ácido N-acetilmurámico, o NAM, en un patrón alterno: NAG, NAM, NAG, NAM, y así sucesivamente, como un collar de perlas.

Estas hebras también están entrecruzadas por cadenas cortas de cuatro a cinco aminoácidos, o tetrapéptidos, que sobresalen de las subunidades NAM.

Esos pentapéptidos se extienden y se unen a las cadenas de pentapéptidos de las hebras vecinas, para conseguir estabilidad estructural, un subproceso conocido como transpeptidación.

Todo esto es posible gracias a unas enzimas llamadas DD-transpeptidasas, que también son más conocidas como proteínas de unión a la penicilina, o PBP.

Estas enzimas están muy especializadas en captar y sostener dos extremos de pentapéptidos y fusionarlos, creando un enlace estable entre las dos cadenas de polisacáridos, lo que crea esencialmente el peptidoglucano.

Si se imagina la enzima como una "cerradura", la cadena de pentapéptidos sería una llave que encaja perfectamente y permite que la enzima haga su trabajo.

En esencia, todos los antibióticos betalactámicos, como las cefalosporinas, se parecen en cierto modo a las cadenas de tetrapéptidos.

Dentro de la bacteria, las enzimas PBP se unen por error a la molécula del antibiótico betalactámico en lugar de a un tetrapéptido y se adhieren al interior de la PBP para siempre, como un chicle en el ojo de la cerradura que la inutiliza de forma permanente.

A medida que se desactivan cada vez más PBP, la reticulación no se produce y la pared se vuelve débil e inestable.

Si las bacterias afectadas intentan dividirse, su pared celular se colapsa y mueren.

Algunas bacterias han desarrollado resistencia a los antibióticos betalactámicos.

El más notable es Staphylococcus aureus, que desarrolló una enzima llamada betalactamasa o penicilinasa que rompe el anillo betalactámico dentro del antibiótico, haciéndolo ineficaz.

En respuesta, empezamos a añadir inhibidores de la betalactamasa, como el ácido clavulánico, que se unen a las betalactamasas y las inactivan, como el chicle en el ojo de la cerradura.

Otro abordaje fue crear nuevos tipos de antibióticos betalactámicos, como la meticilina, que tiene una gran cadena lateral que no "encaja" en el ojo de la cerradura de la betalactamasa.

Funcionaban bastante bien, hasta que algunos Staphylococcus aureus desarrollaron mutaciones del sitio de la PBP que cambiaron la forma del ojo de la cerradura.

Por lo tanto, aunque las enzimas betalactamasas no puedan descomponer estos antibióticos, no encajarán en la enzima PBP, por lo que no funcionarán.

Estas bacterias se llaman Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, o SARM.

Esto supone un gran problema porque hace que los SARM sean prácticamente intratables con los antibióticos betalactámicos.

Para superar estas resistencias, se han descubierto formas de inhibir la síntesis de la pared celular en múltiples etapas.

Vamos a hacer una mnemotecnia sencilla y divertida que le ayude a memorizar los fármacos que actúan en cada una de estas etapas.

En primer lugar, vamos a utilizar bacterias que llevan carretillas para las proteínas de transporte que mueven NAM y NAG a través de la membrana celular.

A continuación, están los guardias de seguridad bacterianos que representan las enzimas beta lactamasas.

Protegen a los albañiles bacterianos que son los PBP que construyen la pared celular.

Por último, está el propio muro, que está en construcción.

La primera clase de fármacos son los inhibidores del bactoprenol, como la bacitracina.

Actúa bloqueando el fosfato de bactoprenol, que es el transportador transmembrana incrustado en la membrana celular bacteriana.

Permite que las moléculas NAM y NAG crucen desde el interior de la membrana celular hacia el exterior, donde son necesarias para la síntesis del peptidoglucano.

Cuando se inhibe la proteína transportadora no se puede fabricar nuevo peptidoglucano.

La bacitracina tiene un espectro muy estrecho y solo actúa contra unas pocas bacterias Gram positivas, como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Streptococcus pyogenes, y aun así, solo funciona de forma tópica, es decir, se utiliza para tratar las infecciones de la piel y los ojos frotando la zona afectada.

Nunca deben aplicarse por vía intravenosa o i.m.

porque son muy nefrotóxicos y pueden provocar insuficiencia renal si se utilizan para infecciones sistémicas.

Volvamos a la mnemotecnia.

Para esta clase de fármacos, estamos atacando las proteínas de transporte de membrana de las bacterias representadas por las carretillas.

Las ataca un basilisco, que representa la bacitracina.

Estas bacterias son de color violeta porque la bacitracina actúa sobre las bacterias Gram positivas comunes que se tiñen de color violeta.

Hagamos que se desprenda de la piel porque este fármaco es de uso tópico solo para tratar ciertas infecciones de la piel.

A continuación, vamos a ver cómo podemos superar el problema de la betalactamasa.

Una de las formas de hacerlo es con inhibidores de la betalactamasa.

Los miembros de este grupo son el ácido clavulánico, el tazobactam y el sulbactam.

Estos fármacos tienen una función de apoyo y se administran con betalactámicos como la penicilina.

Una vez dentro de la bacteria, se unen permanentemente a las enzimas betalactamasas y las desactivan, lo que permite que las penicilinas hagan su trabajo.

Sin embargo, son más eficaces contra las bacterias Gram negativas, ya que las bacterias Gram positivas, como S.

aureus, suelen presentar mutaciones de la PBP que hacen que las penicilinas sean ineficaces.

Estos fármacos combinados suelen tener sus propios nombres, como augmentine, que es una combinación de amoxicilina y ácido clavulánico.

Volviendo a la mnemotecnia, veamos a los guardias de seguridad bacterianos que representan las betalactamasas.

Hay un volcán en erupción que representa el ácido clavulánico, y un policía con una porra para representar el tazobactam y el sulbactam.

Juntos, son suficientes para asustar a los guardias de seguridad.

Observe que algunas son de color rosa porque las bacterias Gram negativas se tiñen de este color, y el resto son de color violeta por las bacterias Gram positivas.

Esto despeja el camino para un "panda" con una pluma (pen), el símbolo de la penicilina.

A continuación, hay dos grupos de antibióticos betalactámicos con un ligero matiz.

Los primeros son los carbapenem: imipenem, meropenem, ertapenem y doripenem.