Inhibidores de la síntesis de proteínas: Tetraciclinas

Durante la transcripción, un gen específico del ADN se "lee" y se hace una copia llamada ARN mensajero, que es como un plano con instrucciones sobre qué proteína construir.

La traducción también se conoce como síntesis de proteínas, y es cuando unos orgánulos llamados ribosomas ensamblan la proteína a partir de aminoácidos dentro del citoplasma.

Las células procariotas, como las bacterias, tienen ribosomas más pequeños que las células eucariotas, como las humanas.

Los ribosomas bacterianos están formados por una subunidad 50S y una subunidad 30S que se combinan para formar un ribosoma 70S.

Los ribosomas eucariotas están formados por una subunidad 60S y una subunidad 40S que forman un ribosoma 80S.

Como estas proteínas son diferentes, se pueden crear fármacos que interfieran selectivamente con los bacterianos.

Tanto en las células eucariotas como en las procariotas, la síntesis de proteínas implica iniciación, elongación y terminación.

En las bacterias, la iniciación se produce cuando las subunidades 50S y 30S se unen a la secuencia del ARNm para formar un complejo ribosoma-ARNm.

El ARNm sirve de modelo para la proteína que se va a sintetizar.

Está hecho de largas secuencias de tres nucleótidos, llamados codones.

El ARN de transferencia, o ARNt, que transporta diferentes aminoácidos puede unirse a estos codones con sus correspondientes anticodones.

El complejo ribosoma-ARNm completo tiene 3 sitios donde el ARNt puede entrar y unirse.

Se denominan sitios A, o sitio aminoacil, P, o sitio peptidil, y E, o sitio de salida (exit).

La elongación comienza cuando el primer ARNt, que lleva un aminoácido de formilmetionina, entra en el sitio P y se une al codón de inicio.

Esto provoca un cambio conformacional en el ribosoma que desbloquea el sitio A para el siguiente ARNt.

Aquí se produce un proceso llamado corrección de errores en el que solo los ARNt con el anticodón coincidente pueden unirse al codón de ARNm correspondiente.

Después de que el siguiente ARNt se une al sitio A, el aminoácido se separa del ARNt en el sitio P y se une al aminoácido en el sitio A mediante la enzima peptidil transferasa.

Esta etapa se denomina transpeptidación porque la cadena peptídica se transfiere del ARNt del sitio P al ARNt del sitio A.

El sitio A tiene la cadena peptídica recién formada colgando de él, mientras que el sitio P tiene un ARNt vacío sin aminoácidos.

En la etapa final de la elongación, el ribosoma se desliza a través del ARNm, y el sitio A se sitúa sobre un nuevo codón, el ARNt que estaba en el sitio A se desliza hacia el sitio P, y el ARNt en el sitio P se desliza hacia el sitio E.

A continuación, se une un nuevo ARNt con el anticodón correspondiente, y el proceso se repite hasta que se sintetiza una cadena peptídica larga llamada proteína.

Por último, la terminación se produce cuando el ribosoma encuentra un codón de terminación en el ARNm.

No hay anticodones de ARNt que puedan unirse a ellos, por lo que señalan el final de la síntesis de proteínas.

Las tetraciclinas se obtuvieron originalmente de las bacterias Streptomyces que habitan en el suelo.

Reciben su nombre de su estructura, que incluye cuatro anillos unidos, por lo que "tetra" significa cuatro, y "ciclinas", anillos.

Las tetraciclinas se unen al sitio A de la subunidad 30s del ribosoma, lo que inhibe la unión de los ARNt al complejo ARNm-ribosoma y detiene la síntesis de proteínas antes de que ésta comience.

Las tetraciclinas se dividen según su duración de acción.

Las tetraciclinas de acción corta, como la propia tetraciclina, tienen una semivida de unas 8 horas, y las de acción prolongada, como la doxiciclina y la minociclina, duran 16 horas o más.

Ahora, algunas bacterias desarrollaron enzimas que pueden descomponer las tetraciclinas, o tienen proteínas en su membrana que podrían bombear el medicamento.

Así, desarrollamos glicilciclinas como la tigeciclina, que son tetraciclinas modificadas con una cadena lateral extra de dimetilgliclamido.

Esto impide que se unan a las proteínas y enzimas bacterianas para que puedan superar los mecanismos de defensa de las bacterias.

La administración de las tetraciclinas suele ser tópica u oral, pero la tigeciclina es sólo intravenosa.

Si se utilizan por vía oral, las tetraciclinas no deben tomarse con los alimentos porque se unen fácilmente al magnesio, el hierro, el aluminio y el calcio, y la molécula resultante no puede absorberse.

Por ello, las tetraciclinas no se administran a pacientes que toman suplementos de hierro y calcio, así como antiácidos, que pueden contener sales de aluminio.

Las tetraciclinas son de amplio espectro, lo que significa que pueden atacar a una gran variedad de bacterias Gram positivas y negativas.

Suelen utilizarse para tratar el acné grave o la neumonía adquirida en la comunidad.

Las tetraciclinas también tienden a acumularse dentro de las células humanas, lo que las hace útiles para tratar patógenos intracelulares.

Entre las bacterias intracelulares más comunes se encuentran el micoplasma pneumoniae, que causa la neumonía atípica o ambulante, y la Chlamydia trachomatis, que causa la clamidia.

Entre las enfermedades menos comunes se encuentran las transmitidas por garrapatas, como la fiebre maculosa de las montañas rocosas por especies de rickettsias, la fiebre del conejo o la tularemia por Francisella tularensis, y la fiebre Q, que se transmite más comúnmente por la inhalación de partículas fecales de animales de granja que contienen Coxiella burnetii.

Aspectos destacados

en inglés

Tetracyclines are a class of antibiotics that inhibit bacterial protein synthesis by binding to the 30s subunit of their ribosomes and preventing tRNA from binding. Tetracyclines are broad-spectrum antibiotics, effective against many common gram-positive and gram-negative bacteria, as well as certain types of anaerobic and atypical bacteria. They are often used to treat respiratory and urinary tract infections, skin and soft tissue infections, and sexually transmitted diseases. Common side effects of tetracyclines include phototoxicity, tinnitus, teeth staining, bone growth delay, nephrotoxicity, and hepatotoxicity.

Fuentes

"Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review,12th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Rang and Dale's Pharmacology" Elsevier (2019)

"Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition" McGraw-Hill Education / Medical (2017)

"Tetracyclines: antibiotic action, uptake, and resistance mechanisms" Archives of Microbiology (1996)

"Tigecycline: A Critical Analysis" Clinical Infectious Diseases (2006)

"Tetracyclines" Medical Clinics of North America (1995)

"The Glycylcyclines" Drugs (2004)

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