Simpaticolíticos: agonistas alfa-2

Los antiadrenérgicos centrales son una clase de fármacos que ya no se utilizan mucho hoy en día.Su mecanismo de acción consiste en dirigirse a las neuronas adrenérgicas del sistema nervioso central e impedir la liberación eficaz de catecolaminas (noradrenalina y adrenalina).El sistema nervioso se divide en el sistema nervioso central, con el encéfalo y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico, que incluye todos los nervios que conectan el sistema nervioso central con los músculos y los órganos.El sistema nervioso periférico puede dividirse en el sistema nervioso somático, que controla el movimiento voluntario de los músculos esqueléticos, y el sistema nervioso autónomo, que controla el movimiento involuntario de los músculos lisos y las glándulas de los órganos.El sistema nervioso autónomo, que incluye tanto el sistema nervioso simpático como el parasimpático, está formado por un relé que incluye dos neuronas.A continuación nos centraremos solo en el sistema nervioso simpático.Las señales del sistema nervioso autónomo comienzan en el hipotálamo, en la base del cerebro.Las neuronas hipotalámicas disponen de axones muy largos que llevan las señales hasta los núcleos de la médula espinal torácica y lumbar, donde forman sinapsis con los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares.Aquí, liberan el neurotransmisor noradrenalina, que hace que las neuronas preganglionares transmitan las señales por su axón relativamente corto, que sale del sistema nervioso central a través de la médula espinal.Estas fibras nerviosas cortas llegan al ganglio simpático cercano, que está formado por muchos cuerpos celulares de neuronas posganglionares.Las neuronas posganglionares también se llaman adrenérgicas porque liberan el neurotransmisor noradrenalina y, en mucho menor grado, adrenalina.Estas dos catecolaminas activan los receptores adrenérgicos en numerosos órganos diferentes, lo que permite que el sistema nervioso simpático desencadene la respuesta de lucha o huida que aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial, a la vez que ralentiza la digestión.Todo este proceso aumenta al máximo el flujo de sangre que llega a los músculos y al encéfalo, lo que sirve de ayuda para huir a toda prisa de una amenaza o enfrentarse a ella; de ahí el nombre de "respuesta de lucha o huida".Vamos a analizar ahora la sinapsis entre las neuronas hipotalámicas y las neuronas preganglionares, que se encuentran en todo el tronco del encéfalo y la médula espinal.La terminal presináptica contiene un gran número de pequeñas vesículas sinápticas, cada una de las cuales almacena miles de moléculas de noradrenalina.Para que la noradrenalina llegue a este lugar, antes debe ser captado un aminoácido precursor, la tirosina, por la neurona adrenérgica para convertirse en L-dihidroxifenilalanina, o L-DOPA, por la acción de la enzima tirosina hidroxilasa.A continuación, la L-DOPA es convertida por una enzima llamada DOPA descarboxilasa en dopamina, que se empaqueta en las vesículas sinápticas.La dopamina restante será descompuesta por una clase de enzimas conocidas como monoaminooxidasas (MAO).Una vez dentro de las vesículas, la dopamina se convierte en noradrenalina.Cuando la señal apropiada recorre el axón hasta la terminal axónica, estas vesículas se fusionan con la membrana presináptica para que se libere la noradrenalina (o se exocite), en la hendidura sináptica y actúe sobre los receptores adrenérgicos de la membrana neuronal postsináptica.Esta liberación de noradrenalina se controla a través de la inhibición de la retroalimentación negativa.Así, cuando se estimula una terminal nerviosa presináptica para que libere noradrenalina en la sinapsis, parte de ella se unirá a un tipo especial de receptor llamado receptor adrenérgico alfa-2, situado en la membrana presináptica.Estos receptores alfa-2 inhiben la liberación de noradrenalina en la sinapsis, de modo que la neurona postsináptica no se sobreestimula.Los fármacos que actúan sobre las neuronas adrenérgicas del tronco del encéfalo para inhibir la transmisión de señales adrenérgicas se denominan antiadrenérgicos centrales.Lo que hacen es oponerse colectivamente a los efectos del sistema nervioso simpático.En general, la frecuencia cardíaca y la presión arterial disminuyen, los procesos digestivos se aceleran y la respuesta de lucha o huida se bloquea.Los antiadrenérgicos centrales se dividen en agonistas del receptor adrenérgico alfa-2 y un fármaco especial llamado metildopa.Los agonistas del receptor adrenérgico alfa-2 incluyen la clonidina, el guanabenz y la guanfacina.Estos fármacos estimulan los receptores adrenérgicos alfa-2 en las neuronas presinápticas del SNC, especialmente las del bulbo raquídeo.Esto disminuye la liberación de noradrenalina en las neuronas simpáticas, lo que reduce la presión arterial.Al mismo tiempo, los agonistas del receptor alfa-2, la clonidina en particular, actúan sobre los receptores adrenérgicos alfa-2 presentes en una región especial de la parte frontal del cerebro, llamada corteza prefrontal, donde ejercen el mismo efecto inhibidor de la liberación de noradrenalina.Moderar la cantidad de noradrenalina en esta parte del cerebro ayuda a desconectar los estímulos irrelevantes y agudiza la concentración, por lo que es útil en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad, o TDAH.El efecto secundario principal de estos fármacos es que la presión arterial puede bajar demasiado y producirse hipotensión ortostática.Además, si alguien deja de tomarlos bruscamente, la presión arterial puede subir mucho y puede producirse hipertensión de rebote grave debido a un rebote de la actividad simpática.Otros efectos secundarios son la sedación, la astenia, las náuseas y las molestias gástricas.Otro fármaco antiadrenérgico central es la metildopa.La metildopa se parece tanto a la L-DOPA que "engaña" a la enzima DOPA descarboxilasa para convertirla en metildopamina.La metildopamina no puede ser descompuesta por las monoaminoxidasas, por lo que se acumula y se traslada a las vesículas sinápticas y se convierte en metilnoradrenalina.La metilnoradrenalina se acumula entonces en el interior de las vesículas y empuja a la verdadera noradrenalina hacia el citoplasma, donde es descompuesta por las monoaminoxidasas.Así que cuando llega una señal, se libera metilnoradrenalina en su lugar.Y la metilnoradrenalina no solo no puede activar los receptores adrenérgicos de la neurona postsináptica, sino que puede volver a actuar sobre los receptores adrenérgicos alfa-2 de la membrana de la neurona presináptica, lo que conduce a una mayor inhibición de la liberación de noradrenalina.Así pues, la metildopa puede administrarse para reducir la presión arterial durante el embarazo, ya que es segura para el bebé.Sin embargo, su uso no es tan habitual debido a sus diversos efectos secundarios, que van desde los más leves, como somnolencia, astenia, náuseas y molestias gástricas, hasta los más graves, como hepatotoxicidad, reacciones alérgicas y reacciones hemolíticas o descomposición de los eritrocitos.A modo de recordatorio, se ofrece una regla nemotécnica sencilla y divertida que ayudará a memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.Hay una iguana que conduce un Benz, por el guanabenz, y otra iguana que se empolva la cara (en inglés: face), por la guanfacina.En el asiento trasero hay un payaso (en inglés: a clown) para la clonidina.Se dirigen por un carril de la autopista, llamada alfa-2, para recordar que son agonistas adrenérgicos alfa-2, y hay una valla publicitaria con un cerebro gigante para recordar que actúan sobre el sistema nervioso central.En el centro del carril, un gato negro (en inglés: a black cat) atrapado en una jaula se está bebiendo un vaso de cola, que representa la inhibición de la liberación de catecolaminas.Para las indicaciones de estos fármacos, hay un gran manguito de presión arterial que sobresale del tronco para representar la hipertensión.El payaso está saltando para demostrar que la clonidina se utiliza para tratar el TDAH.Para representar los efectos secundarios mayores, hay una valla publicitaria al lado de la carretera.Tiene una imagen de un jugador de baloncesto cogiendo un rebote, que representa la hipertensión por rebote.Y los aficionados se desmayan de la emoción para representar la hipotensión ortostática.Pasemos al siguiente fármaco.Más adelante, en la autopista alfa-2, hay una doberman preñada que lleva un trozo de carne, para la metildopa, que puede usarse con seguridad durante el embarazo.Está sacando a un gatito negro (en inglés: black cat) de su jaula, para representar cómo este fármaco puede desplazar a las catecolaminas de sus vesículas.Para las indicaciones, hay un manguito de presión arterial al lado de la jaula por la hipertensión.Detrás de la doberman hay un hígado masticado y algunos eritrocitos triturados, ya que la metildopa provoca hepatotoxicidad y hemólisis.###RESUMEN Como breve resumen...Los antiadrenérgicos centrales actúan en el sistema nervioso central para bloquear el flujo de salida simpático.Entre ellos se encuentran los agonistas alfa-2, como la clonidina, el guanabenz y la guanfacina, que inhiben la liberación de catecolaminas mediante un control de retroalimentación negativa y se utilizan para tratar la hipertensión.La clonidina, en particular, también puede utilizarse para tratar el TDAH.También está la metildopa, que se convierte en el falso neurotransmisor metilnoradrenalina, que desplaza a la noradrenalina, pero también estimula los receptores alfa-2.La metildopa es eficaz en la hipertensión y su uso es seguro durante el embarazo.