Inhibidores de la topoisomerasa

Los inhibidores de la topoisomerasa, como su nombre indica, son una clase de medicamentos que actúan bloqueando una enzima llamada topoisomerasa.

Se utilizan principalmente como agentes contra el cáncer que se dirigen a una fase específica del ciclo celular.

Un hecho interesante sobre estos agentes es que son productos naturales, lo que significa que se extraen de raíces, plantas o árboles.

Pero lo primero es lo primero.

El ciclo celular se refiere a los procesos por los que pasan las células somáticas (que son todas las células del organismo excepto las reproductoras) desde el momento en que se forman hasta el momento en que se dividen en dos células hijas idénticas.

La duración de este ciclo varía en función del tipo de célula.

En el caso de las células que se dividen rápidamente, como las de la piel, tarda menos de un día, mientras que en otras células, como las del hígado, el ciclo celular puede durar años.

Ahora bien, el ciclo celular puede dividirse en dos fases: la interfase y la mitosis.

La interfase comprende la fase G1, durante la cual la célula crece y realiza sus funciones, la fase S, durante la cual se replica el ADN, y la fase G2, durante la cual la célula vuelve a crecer antes de entrar en mitosis, o fase M.

La mitosis puede dividirse en profase, metafase, anafase y telofase, durante las cuales el ADN replicado se divide por igual entre las dos células hijas, y termina con la citocinesis, que es cuando la membrana celular se divide para formar las dos nuevas células.

Durante la replicación del ADN, descomprimimos la doble hélice con la enzima ADN helicasa y esto crea una horquilla de replicación, con las dos puntas de la horquilla representadas por las dos hebras que están separadas entre sí.

Ahora, a medida que la ADN helicasa abre el ADN, los segmentos de ADN que van por delante empiezan a enrollarse, es decir, la doble hélice se enrolla más estrechamente.

El enrollamiento excesivo del ADN ralentiza la replicación, por lo que la enzima ADN topoisomerasa trabaja por delante de la ADN helicasa para aflojar las espirales apretadas.

Lo consigue rompiendo suavemente una hebra, aflojando la tensión del rebobinado, y volviéndola a remendar, sin tensión.

Los inhibidores de la topoisomerasa están destinados a interferir con ambos tipos de ADN topoisomerasas, llamadas topoisomerasa I y II.

La topoisomerasa I corta una de las dos cadenas del ADN de doble cadena durante la replicación, mientras que la topoisomerasa II corta ambas cadenas.

Si desactivamos estas enzimas, el ADN se enrollará como una goma elástica, hasta que se desgarre, provocando la muerte celular.

Dado que las células cancerosas, en general, proliferan más rápidamente que las sanas, se someten a la replicación del ADN con mayor frecuencia y son más propensas al daño del ADN causado por los inhibidores de la topoisomerasa.

Los inhibidores de la topoisomerasa son agentes específicos del ciclo celular, o ECC, y son los más activos durante las fases S tardía y G2 temprana del ciclo celular.

Empecemos con las camptotecinas como el irinotecán y el topotecán, que se aíslan de los tallos del árbol Camptotheca, también llamado árbol feliz, árbol del cáncer o árbol de la vida.

Se unen a la topoisomerasa I y la inhiben, causando daños en el ADN durante la replicación y provocando la muerte de la célula.

El irinotecán es un profármaco, lo que significa que necesita ser metabolizado en una forma activa dentro del hígado antes de que pueda producir el efecto deseado.

En cuanto a la eliminación, el irinotecán se excreta por la bilis y las heces, mientras que el topotecán se excreta por los riñones, por lo que la dosis debe reducirse en personas con la función renal deteriorada.

El irinotecán se utiliza en el cáncer de colon metastásico; y el topotecán se emplea para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado y para el cáncer de pulmón microcítico.

Los dos efectos secundarios más comunes son la mielosupresión, o depresión de la función de la médula ósea, y los problemas gastrointestinales, como la diarrea, que es más frecuente con el irinotecán, pero en general, estos medicamentos tienen menos toxicidades que la mayoría de los demás agentes contra el cáncer.

A continuación tenemos las podofilotoxinas como el etopósido y el tenipósido, que se obtienen de la raíz de mandrágora, o Podophyllum peltatum.

Estos medicamentos inducen la rotura del ADN mediante la inhibición de la topoisomerasa II.

La eliminación del tenipósido y el etopósido se produce principalmente por vía renal, lo que también significa que la dosis debe reducirse en personas con problemas renales.

Pasando a las indicaciones, estos agentes se utilizan en: tumores sólidos, especialmente en el cáncer de testículo y de pulmón microcítico; en la leucemia, que es un tipo de cáncer hematológico que afecta principalmente a las células madre de la médula ósea; y en los linfomas, que suelen provenir de los linfocitos de los ganglios linfáticos.