Desarrollo de los linfocitos T

El sistema inmunitario es como el ejército, con dos ramas principales: la respuesta inmunitaria innata y la respuesta inmunitaria adaptativa.

La respuesta inmunitaria innata es inmediata e inespecífica, lo que significa que, aunque distinguen un invasor de una célula humana, no distinguen un invasor de otro invasor.

La respuesta inmunitaria adaptativa es muy específica para cada invasor.

Las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian un patógeno de otro por sus partes únicas, llamadas antígenos.

Estos receptores pueden distinguir entre las bacterias inocuas y las potencialmente mortales.

Esta respuesta tarda de días a semanas en activarse, pero también es responsable de la memoria inmunitaria.

Las células clave de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos (B y T) que se generan durante la linfopoyesis.

La linfopoyesis tiene tres objetivos: generar un conjunto diverso de linfocitos, cada uno con un receptor de antígeno único; deshacerse de los linfocitos que tienen receptores autorreactivos, lo que significa que se unirán al tejido sano; y permitir que los linfocitos que no son autorreactivos sigan madurando en el tejido linfoide secundario.

Normalmente, las células madre hematopoyéticas de la médula ósea maduran en una célula progenitora linfoide común, que luego se convierte en un linfocito B o T.

Para convertirse en un linfocito B, tiene que desarrollarse en un linfocito B inmaduro en la médula ósea y luego completar su maduración en un linfocito B secretor de anticuerpos, llamado célula plasmática, en los ganglios linfáticos y el bazo.

Para convertirse en un linfocito T tiene que migrar al timo y convertirse en un timocito, y completar su desarrollo hasta convertirse en un linfocito T maduro.

"B" de médula ósea (por bone marrow, en inglés) y "T" de timo.

En el desarrollo de los linfocitos T, el progenitor linfoide común sale de la médula ósea y se dirige al timo, ya que es allí donde maduran los linfocitos T en desarrollo o timocitos.

El timo es un órgano graso que se sitúa delante del corazón, y a medida que la persona envejece, el timo acumula más grasa.

Esta grasa desplaza el espacio que solía estar reservado para el desarrollo de los linfocitos T, y es una de las razones por las que la inmunidad celular disminuye con el tiempo, un proceso llamado involución del timo.

El timo tiene una corteza exterior y la médula interior.

Dentro de la médula hay células epiteliales que dan soporte a los linfocitos T en desarrollo, así como células dendríticas que presentan antígenos a los linfocitos T en desarrollo en moléculas llamadas complejos principales de histocompatibilidad o moléculas del MHC.

Esto es importante porque los linfocitos T tienen receptores que solo pueden unirse a los antígenos peptídicos si están expuestos en una molécula del MHC, que es como una bandeja.

Si el receptor del linfocito T no puede unirse a la molécula del MHC, el linfocito T no va a ser capaz de hacer su trabajo.

Así, un elemento clave del desarrollo de los linfocitos T es la formación de este receptor de linfocitos T, que está formado por dos cadenas, una cadena alfa que es como la cadena ligera de un receptor de linfocitos B, y una cadena beta que es como la cadena pesada de un receptor de linfocitos B.

Las cadenas alfa y beta están formadas por segmentos genéticos denominados V de variable, D de diversidad y J de unión (por la palabra inglesa joining).

La cadena beta contiene un segmento V, un segmento D y un segmento J; mientras que la cadena alfa solo contiene un segmento V y un segmento J.

Cada persona hereda múltiples copias de los segmentos V, D y J, y pueden reordenarse indistintamente para formar una estructura única.

Un poco como si tuviera varios pares de zapatos, pantalones y camisas y pudiera mezclarlos y combinarlos para crear un montón de conjuntos diferentes.

Para la cadena alfa, cada persona tiene entre 70 y 80 segmentos genéticos variables y 61 segmentos J de unión.

Hay más segmentos V, D y J para la cadena beta.

Así, un linfocito T puede tener una cadena beta en su receptor de linfocitos T que tenga una combinación V1-D3-J5 y una cadena alfa que sea V7-J2, y otro linfocito T puede tener una cadena beta que tenga una combinación V44-D10-J1 y una cadena alfa que sea V2-J3, lo que hace que haya receptores de linfocitos T completamente diferentes con especificidades de antígenos completamente diferentes.

Para que el receptor de linfocitos T sea plenamente funcional, el linfocito T tiene que pasar por una serie de reordenamientos genéticos con éxito, primero para la cadena beta y luego para la cadena alfa.

Y si el linfocito T falla en cualquier etapa, muere.

El desarrollo de los linfocitos T se divide en tres etapas clave en función de las moléculas clave que expresan en su superficie en un momento dado.

Estas moléculas, CD3, CD4 y CD8, se expresan además del receptor de linfocitos T.

Todos los linfocitos T expresan la molécula CD3, que forma parte del receptor de los linfocitos T, y una vez que el linfocito T está completamente maduro, expresa CD4 o CD8.

Cuando el progenitor linfoide común llega por primera vez al timo, no expresa nada en su superficie, por lo que se considera CD3-, CD4- y CD8- y se denomina célula en fase doblemente negativa o fase DN porque no tiene ni CD4 ni CD8 en este punto.

La fase DN puede desglosarse a su vez en DN1, DN2, DN3 y DN4.

A medida que la célula avanza en los pasos para crear un receptor de linfocitos T funcional, comenzará a expresar CD3 además de CD4 y CD8, todo en la misma célula.

La doble expresión de CD4 y CD8 es la razón por la que se denomina fase doblemente positiva o DP.

Una vez que la célula completa su expresión de un receptor de linfocitos T funcional, continuará expresando CD3, pero entonces regulará negativamente la expresión de CD4 o CD8 y se conocerá como linfocito T positivo único o PU.

A lo largo de todas estas etapas, el linfocito T interactúa con las células epiteliales del timo, que liberan factores de crecimiento, así como moléculas como la interleucina 7 y 2, denominadas IL-7 e IL-2 para abreviar, que hacen madurar a estas células DN1.

Empiezan a expresarse dos enzimas, Rag-1 y Rag-2, y eso significa que la célula es ahora una célula DN2.

Para empezar a formar la cadena beta, Rag-1 y Rag-2 ayudan a cortar y empalmar los segmentos D y J de ambos cromosomas, y el cromosoma que se reordene primero impedirá que el otro se reordene, un proceso llamado exclusión alélica.