Activación y diferenciación de los linfocitos B
Definitions & Key takeaways
B cells are activated when they encounter an antigen that they recognize. The antigen binds to the B cell's surface receptors, which activates and triggers it to divide and differentiate into an antibody-secreting plasma cell. Plasma cells produce antibodies that bind to the antigen and neutralize it.
The differentiation process is controlled by various factors, including cytokines, lymphokines, and chemokines. Each of these molecules signals the B cells to differentiate into a certain type of plasma cell.
La respuesta inmunitaria adaptativa es muy específica para cada invasor. Las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian un patógeno de otro por sus partes únicas, llamadas antígenos.
Las células clave de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos B y T. Los linfocitos B se desarrollan en la médula ósea, donde se someten a un proceso denominado reordenamiento VDJ para generar un conjunto masivamente diverso de receptores de los linfocitos B.
El receptor del linfocito B es esencialmente un anticuerpo excepto que tiene una parte transmembrana que atraviesa la membrana y une el receptor a la superficie del linfocito B.
El receptor de linfocitos B tiene dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, y la región o fragmento del receptor de linfocitos B que se une al antígeno se llama región de unión fragmento-antígeno o Fab.
La región Fab se encuentra donde se unen los extremos de las cadenas pesadas y ligeras, y hay dos fragmentos Fab en cada receptor de los linfocitos B.
El resto de la cadena pesada constituye la región fragmento-cristalina, también llamada Fc, que cristaliza en solución y también es constante o idéntica en cada anticuerpo de un tipo determinado.
Las dos cadenas pesadas están unidas entre sí por enlaces disulfuro y cada cadena pesada está también unida a una cadena ligera por un enlace disulfuro.
Cada receptor de linfocitos B tiene dos cadenas pesadas y ligeras idénticas, lo que da lugar a dos sitios de unión de antígenos idénticos.
Cuando el linfocito B se convierte en una célula plasmática, el receptor de linfocitos B se secreta como un anticuerpo con la misma especificidad de antígeno.
Estos cinco tipos están codificados por los genes de la cadena pesada que se denominan con las letras griegas mu, delta, gamma, alfa y épsilon.
Cuando un linfocito B se desarrolla por primera vez, expresa inicialmente la cadena pesada mu, y como resultado todos los receptores de los linfocitos B son IgM que están en la superficie de la célula.
Cuando el linfocito B termina de desarrollarse se somete a un proceso llamado empalme alternativo. El empalme alternativo es un proceso por el cual la célula expresa los exones de la cadena pesada tanto para mu como para delta, por lo que tanto la IgM como la IgD se expresan simultáneamente en la superficie.
En este punto, el linfocito B es maduro pero todavía indiferenciado. Un linfocito B con IgD en la superficie es como un joven adulto con carnet de conducir: puede salir a explorar el mundo (en el caso de los linfocitos B, eso significa todo el sistema linfático del organismo), pero las células no han estado expuestas a mucho y no se sabe cómo reaccionarán ante antígenos extraños.
Una vez que los linfocitos B empiezan a explorar el sistema linfático del organismo, viajan de un ganglio linfático a otro en busca de antígenos.
Los ganglios linfáticos están repartidos por todo el cuerpo y cada uno de ellos es una estructura muy organizada por la que pasan cada día millones de linfocitos B, linfocitos T, antígenos y células presentadoras de antígenos, como si se tratara de un aeropuerto muy concurrido.
Cuando los linfocitos B y T llegan a los ganglios linfáticos, primero entran en la región paracortical. Los linfocitos T permanecen allí, mientras que los linfocitos B migran a la región cortical vecina del ganglio linfático, donde forman los folículos linfoides primarios.
Si un linfocito B se activa, comienza a replicarse dentro de un folículo y forma un centro germinal. Un folículo con un centro germinal se llama folículo linfoide secundario.
Varios antígenos entran en el ganglio linfático a través del vaso linfático aferente, se infiltran a través del paracórtex y llegan hasta el folículo.
Se parece un poco a un juego del Plinko porque los antígenos interactúan con muchos linfocitos B en el folículo. Los linfocitos B, a diferencia de los linfocitos T, pueden reconocer una amplia variedad de antígenos, incluidos péptidos, hidratos de carbono y lípidos en su forma indiferenciada, lo que significa que no necesitan células presentadoras de antígenos para procesarlos o presentarlos.
Para que la célula B se active, el antígeno primero tiene que unirse a los receptores de la célula B e inducir su entrecruzamiento.
Cuando dos receptores de los linfocitos B se entrecruzan, sus cadenas intracelulares, las cadenas laterales Ig alfa e Ig Beta y el CD19 se agrupan.
Cada una de estas cadenas tiene algo que se llama motivo de activación del receptor inmunitario basado en tirosina, o ITAM para abreviar.
El ITAM es una secuencia conservada de aminoácidos que incluye dos aminoácidos tirosina. La unión del antígeno al receptor de células B provoca la fosforilación de estas moléculas de tirosina, lo que desencadena una cadena de acontecimientos dentro de la célula que termina con la activación de los principales factores de transcripción: NFkappaB y NFAT.
Estos factores de transcripción aumentan la expresión de determinadas citoquinas y marcadores de superficie celular antiapoptóticos como Bcl-2, que son necesarios para la proliferación y diferenciación de las células B.
Una forma alternativa completamente diferente de estimular un linfocito B es utilizando la molécula CD21, que también se llama CR2 porque fue el segundo receptor identificado para uno de los fragmentos del complemento, el C3d.
En la vía del complemento se produce una variedad de fragmentos del complemento, muchos de los cuales pueden unirse de forma no específica a los antígenos.
El C3d puede unirse a un antígeno y luego el CD21 puede unirlo a un linfocito B. Así que, si un linfocito B tiene un receptor unido al antígeno, y también tiene un CD21 unido a un antígeno, eso también iniciará la activación del linfocito B.
Una célula B activada tiene dos objetivos: diferenciarse en una célula plasmática y segregar anticuerpos o diferenciarse en células de memoria.
Pero hay 5 clases de anticuerpos que secreta el plasma. Así que, inicialmente, el linfocito B se diferenciará en una célula plasmática secretora de IgM porque está preparado para ello, ya que es la base del receptor del linfocito B.
Sin embargo, si hay un linfocito T CD4+ activado, ayudará al linfocito B a cambiar de isotipo o clase, es decir, a cambiar el isotipo del anticuerpo que produce.
El cambio de isotipo requiere un cambio en el ADN, y una vez que el linfocito B cambia su isotipo no puede volver a producir IgM.
Los linfocitos B son un tipo de célula presentadora de antígeno, por lo que presentan el antígeno en una molécula del MHC de clase II a un linfocito T CD4+ cercano.
Si el linfocito T se activa, expresará la molécula CD40L en su superficie celular, que se une a la CD40 en la superficie del linfocito B.
Esto hace que el linfocito B exprese receptores de citocinas y que el linfocito T secrete citocinas que indiquen al linfocito B el tipo de anticuerpo que debe empezar a producir.
Por ejemplo, si el linfocito T secreta IL-4 e IL-5, el linfocito B se convertirá en una célula plasmática secretora de IgE.
También ayuda a segregar un anticuerpo diferente en función de las circunstancias. Por ejemplo: Las IgG pueden unirse a los fagocitos y, por tanto, se segregan contra bacterias o virus; mientras que las IgE pueden unirse a los eosinófilos y, por tanto, se segregan contra microbios más grandes como los helmintos.
Cada locus de cadena pesada (gamma, alfa, mu, épsilon y delta) tiene dos exones de reserva: uno para la codificación de la membrana y otro para la codificación de la secreción.
Por ejemplo, un linfocito B que expresa IgM y que no ha sufrido el cambio de isotipo y no es una célula plasmática, tiene una región mu constante expresada con un exón unido a la membrana.
Una vez que el CD40 del linfocito B se une al CD40L del linfocito T, una enzima llamada desaminasa inducida por activación, o AID, se activa y rompe el ADN que interviene eliminando toda la región constante entre el VDJ y el anticuerpo elegido.
Por ejemplo, una célula plasmática secretora de IgG se quedaría con la región VDJ reordenada, la región IgG y el exón codificador de la secreción.
El empalme alternativo permitirá que la célula siga teniendo alguna IgG unida a la superficie, y eso permite que la célula tenga estimulación de antígenos mientras produce IgG.
En este punto la célula es una célula plasmática completamente diferenciada. La enzima AID también es responsable de otra característica clave de la diferenciación de las células B denominada maduración por afinidad.
La enzima suele cometer errores al cortar el ADN. En ocasiones, esto deja tras de sí mutaciones extensas en la región VDJ, que codifica para la región variable del BCR, lo que provoca un aumento o una disminución de la afinidad de la célula B por el antígeno.
Las células con menor afinidad dejan de responder al antígeno y, con el tiempo, simplemente dejan de activarse. Mientras tanto, las células con mayor afinidad seguirán haciéndose cada vez más fuertes a lo largo de las generaciones, lo que les permitirá actuar incluso contra pequeñas cantidades de antígeno.
Ahora bien, las células plasmáticas generadas independientemente de las células T, suelen vivir unas 6 semanas y no se dividen.
Si no se ha eliminado el antígeno cuando la célula plasmática muere, nuevos linfocitos B se desarrollan en células plasmáticas y ocupan su lugar.
Por otro lado, las células plasmáticas, generadas específicamente a partir de la activación de células T, se convierten en plasmoblastos o células de memoria.
Los plasmoblastos migran a la médula ósea o a los tejidos mucosos y viven durante años o incluso décadas produciendo anticuerpos de alta afinidad Mientras que las células de memoria viven de unos meses a años, pero no segregan anticuerpos.
En lugar de ello, se instalan en los ganglios linfáticos, la sangre o los tejidos periféricos, listos para atacar por sorpresa a los antígenos desprevenidos que entran en su territorio.
Ahora bien, una vez eliminada la infección, la respuesta inmunitaria se contrae, lo que significa que el sistema inmunitario vuelve a su estado basal retirando a sus guerreros, los linfocitos, del campo de batalla.
Las células B son únicas en el sentido de que regulan su propia contracción a través de un mecanismo único denominado retroalimentación de anticuerpos.
Hacia el final, cuando hay menos antígeno, los anticuerpos, normalmente IgG, se unen al antígeno residual para formar complejos antígeno-anticuerpo.
La porción de antígeno puede ser reconocida por receptores de células B específicos del antígeno. Al mismo tiempo, la cola Fc de la IgG unida al antígeno puede unirse a receptores Fc especiales presentes en las células B, y eso envía una señal que inhibe a las células B de diferenciarse en células plasmáticas.
Además, la eliminación del microbio, también deja a las células B sin los estímulos necesarios para su activación. Al final, una célula B que no se activa se vuelve anérgica, y una célula B anérgica no se diferenciará en una célula plasmática y acabará muriendo.
A modo de reve resumen... Como breve resumen...
Cuando los linfocitos B terminan de desarrollarse en la médula ósea utilizan el empalme alternativo para coexpresar IgM e IgD en su superficie.
Si un linfocito B se encuentra con su antígeno, el antígeno se entrecruza con dos receptores del linfocito B y lo activa.
Si no hay un linfocito T, se diferencia en una célula plasmática secretora de IgM, y utiliza el proceso de empalme alternativo para que una parte de la IgM sea secretada y otra permanezca unida a la superficie.
Las células B activadas también experimentan una maduración de afinidad bajo la influencia de las células T CD4+. Por último, una vez eliminada la infección, la respuesta de las células B se contrae debido a dos cosas: la retroalimentación de anticuerpos, principalmente de IgG unidas a antígenos residuales; y la falta de señales estimuladoras necesarias para la activación de las células B, que las deja anérgicas.
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