Desarrollo de los linfocitos B

El sistema inmunitario es como el ejército, con dos ramas principales: la respuesta inmunitaria innata y la respuesta inmunitaria adaptativa.

La respuesta inmunitaria innata es inmediata e inespecífica, lo que significa que aunque puede distinguir un invasor de una célula humana, no distingue un invasor de otro invasor.

Por el contrario, la respuesta inmunitaria adaptativa es muy específica para cada invasor, y eso se debe a que las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian las bacterias inocuas y las potencialmente mortales a partir de sus partes únicas, llamadas antígenos.

Esta respuesta inmunitaria adaptativa tarda de días a semanas en activarse, pero también es responsable de la memoria inmunitaria.

Las células clave de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos (B y T) que se generan durante la linfopoyesis.

La linfopoyesis tiene tres objetivos: en primer lugar, generar un conjunto diverso de linfocitos, cada uno con un receptor de antígeno único; en segundo lugar, deshacerse de los linfocitos que tienen receptores autorreactivos, lo que significa que se unirán al tejido sano; y en tercer lugar, permitir que los linfocitos que no son autorreactivos sigan madurando en el tejido linfoide secundario.

Normalmente, las células madre hematopoyéticas, dentro de la médula ósea, maduran en una célula progenitora linfoide común, que luego se convierte en un linfocito B o T.

Para convertirse en un linfocito B, tiene que desarrollarse en un linfocito B inmaduro en la médula ósea y luego completar su maduración en un linfocito B secretor de anticuerpos, llamado célula plasmática, en los ganglios linfáticos y el bazo.

Para convertirse en un linfocito T tiene que migrar al timo y convertirse en un timocito, y completar su desarrollo hasta convertirse en un linfocito T maduro.

"B" de médula ósea (por bone marrow, en inglés) y "T" de timo.

A lo largo del desarrollo de los linfocitos B, interactúan estrechamente con las células estromales de la médula ósea, que son en gran parte células madre mesenquimatosas.

Las células mesenquimatosas son pluripotenciales y pueden diferenciarse en varias células, como macrófagos y células endoteliales.

Las células mesenquimatosas proporcionan a los linfocitos B moléculas de adhesión que pueden utilizar para adherirse e importantes factores de crecimiento, como la interleucina 7, que pueden utilizar para crecer y proliferar.

A medida que se desarrollan, los linfocitos B pasan por seis etapas: comienzan como células progenitoras linfoides comunes, luego se convierten en prolinfocitos B tempranos, luego en prolinfocitos B tardíos, después en prelinfocitos B grandes, luego en prelinfocitos B pequeños y finalmente en linfocitos B inmaduros.

A medida que la célula se desarrolla, realiza cambios permanentes en su ADN, de modo que cuando es un linfocito B inmaduro tiene un ADN que codifica de forma exclusiva un receptor de los linfocitos B que puede unirse a antígenos extraños, pero que no es autorreactivo.

El receptor de los linfocitos B tiene dos cadenas, una cadena pesada y una cadena ligera.

La cadena pesada contiene regiones que determinan el tipo de anticuerpo en el que se convertirá, así como si el receptor del linfocito B estará unido a la superficie o será secretado, como un anticuerpo.

La región en la que se unen la cadena pesada y la cadena ligera forma una estructura proteínica única que puede unirse a las proteínas, los hidratos de carbono o los lípidos con los que podría encontrarse el linfocito B en el futuro, y esto se llama sitio de unión al antígeno.

El sitio de unión al antígeno del receptor de los linfocitos B está formado por tres segmentos proteínicos que se denominan V de variable, D de diversidad y J de unión (por joining, en inglés).

La cadena pesada está formada por un segmento V, un segmento D y un segmento J; mientras que la cadena ligera solo contiene un segmento V y otro J (es fácil de recordar, sólo hay que pensar que el segmento extra hace que la cadena pesada sea más pesada).

Todas las personas heredan varios genes que codifican los segmentos de las proteínas V, D y J, y estos segmentos pueden mezclarse y combinarse para formar una estructura única.

Es como si alguien tuviera varios pares de zapatos, pantalones y camisas y pudiera mezclarlos y combinarlos para vestirse con un montón de combinaciones diferentes.

Para la cadena pesada, cada persona tiene 44 segmentos genéticos V, 27 segmentos D y 6 segmentos J.

Y hay aún más segmentos V y J para la cadena ligera.

Así, un linfocito B puede tener un receptor con una cadena pesada con una combinación VH1-DH3-JH5 y una cadena ligera con VL7-JL2, y otro linfocito B puede tener un receptor con una cadena pesada con una combinación VH44-DH10-JH1 y una cadena ligera con VL2-JL3.

Esto significa que estos dos linfocitos B tendrían receptores completamente diferentes y, por lo tanto, diferentes especificidades de antígenos.

Para que un receptor de un linfocito B sea plenamente funcional, el linfocito B tiene que pasar por una serie de reordenamientos genéticos con éxito, primero para la cadena pesada y luego para la cadena ligera.

Y si el linfocito B fracasa en cualquiera de las etapas, muere.

Todo comienza con una célula progenitora linfoide común que tiene varios segmentos de genes V, D y J alineados en su ADN de la línea germinal.

Dos enzimas, Rag-1 y Rag-2, comienzan a expresarse, y eso significa que la célula es ahora un prolinfocito B temprano.

Rag-1 y Rag-2 ayudan a empalmar los segmentos D y J de ambos cromosomas, y el cromosoma que se reordena primero suprime el reordenamiento del otro cromosoma, un proceso denominado exclusión alélica.

Si una célula une con éxito un segmento D con un segmento J, se considera un prolinfocito B tardío.

A continuación, el prolinfocito B tardío tiene que unir su segmento genético D-J a un segmento genético V, con la ayuda de otra enzima llamada V(D)J recombinasa.

Una vez combinados los segmentos VDJ, el sitio de unión al antígeno de la cadena pesada está completo y debe recombinarse con el gen mu, que codifica la región constante del anticuerpo.

El gen mu codifica la proteína que forma la región constante de la IgM y es el primero de los diferentes tipos de regiones constantes de los anticuerpos que se expresan en los linfocitos B.

Una vez que una célula ha completado con éxito el reordenamiento V-D-J en la cadena pesada y la ha unido al gen constante mu, se considera un prelinfocito B grande.