Fármacos para enfermedades neurodegenerativas

La enfermedad de Huntington, o EH, es una enfermedad neurodegenerativa rara que implica una secuencia repetida de ADN que provoca la formación de una proteína anómala que causa anomalías del movimiento y problemas cognitivo En la mayoría de las personas, un gen llamado huntingtina o HTT en el cromosoma 4, contiene una repetición de tripletes en la que los nucleótidos C, A y G se repiten de 10 a 35 veces seguida En las personas que padecen la enfermedad de Huntington, esta repetición se produce durante 36 o más veces seguidas.

El CAG codifica el aminoácido glutamina, por lo que los pacientes con la enfermedad de Huntington tendrán 36 o más glutaminas seguidas en la proteína huntingtina.

Además de ser un trastorno por repetición de tripletes, la EH es, más concretamente, una enfermedad "poligl utamínica La forma específica en la que el exceso de glutaminas causa los síntomas de la EH no está totalmente resuelta, pero algunas pistas son que la proteína mutada se agrega dentro de las células neuronales del núcleo caudado y el putamen de los ganglios basales y causa la muerte de estas células.

La muerte celular podría estar relacionada con la excitotoxicidad, que es la señalización excesiva de estas neuronas, que conduce a una concentración elevada de calcio intracelular.

Los síntomas de la EH implican alteraciones progresivas del SNC que incluyen síntomas del movimiento, cognitivos y del estado de ánimo y comienzan a aparecer alrededor de los 40 años.

La edad de aparición depende del número de repeticiones CAG, por lo que más repeticiones significan una aparición más temprana.

Con el tiempo, si un número suficiente de neuronas muere en el núcleo caudado y el putamen, que juntos forman el estriado dorsal, puede producirse una pérdida real de volumen de tejido cerebral en esa zona y la expansión de los ventrículos laterale La muerte de las neuronas también provoca un desequilibrio de los neurotransmisores en estas regiones y hay una disminución de los neurotransmisores inhibidores, como el GABA, y un aumento de los estimuladores, como la dopamina.

Esto también disminuye la acetilcolina, que es liberada por las interneuronas que ayudan a otras neuronas a comunicars Las zonas afectadas desempeñan una función importante en el movimiento, sobre todo en su inhibición, por lo que la muerte de las células de los ganglios basales provoca problemas de movimiento como la corea, que son movimientos espasmódicos sin propósito, y la atetosis, que son movimientos más lentos y tortuosos, "serpenteantes", que afectan principalmente a las manos.

Estos movimientos involuntarios no pueden suprimirse conscientemente y solo se detienen con el sueño. Otros problemas motrices son los movimientos oculares anómalos y la mala coordinación.

La pérdida de tejido en estas regiones también puede provocar problemas psicológicos. Estas personas a menudo experimentan psicosis y agitación, lo que lleva a alteraciones de la conducta, y trastornos del estado de ánimo como el trastorno depresivo mayor.

También pueden desarrollar demencia y defectos cognitivos graves. Como se produce descordinación de los músculos de la deglución, estas personas suelen sufrir disfagia y neumonía por aspiración.

Por desgracia, no existe ningún tratamiento para detener o revertir la enfermedad de Huntington, y la muerte suele producirse a los 10-20 años del diagnóstico, a menudo por neumonía por aspiración o suicidio.

Los fármacos utilizados para la enfermedad de Huntington se centran en el control de síntomas como la corea y la psicosis Puesto que la dopamina aumenta en las regiones del cerebro afectadas, se suelen utilizar fármacos que reducen las concentraciones de dopamina o que actúan como antagonistas.

Entre ellos se encuentran la tetrabenazina y los antipsicóticos. Empecemos con la tetrabenazina y su forma deuterada, la deutetrabenazina.

Deuterado significa simplemente que algunas de las moléculas de hidrógeno del fármaco han sido sustituidas por el isótopo más estable, el deuterio, para aumentar la semivida del fármaco.

Estos fármacos actúan tanto en las neuronas presinápticas como en las postsinápticas. En la neurona presináptica, bloquean los transportadores vesiculares de monoaminas, o VMAT, que se encuentran en las vesículas.

Estas proteínas transportadoras permiten que la dopamina entre en las vesículas para su almacenamiento, por lo que cuando se inhiben, las vesículas no pueden liberar dopamina en la hendidura sináptic En la neurona postsináptica, estos fármacos actúan como antagonistas débiles del receptor de dopamina, por lo que se unen a los receptores e impiden la unión de la dopamin La tetrabenazina y la deutetrabenazina se utilizan a menudo para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntingt Sin embargo, también son útiles para tratar el síndrome de Tourette, que es un trastorno neurológico que se caracteriza por movimientos y vocalizaciones repetitivos e involuntarios llamados tics.

Entre los efectos secundarios se encuentran la sedación y el seudoparkinsonismo, pero lo más importante es que podría empeorar la depresión que sufren algunos pacientes de Huntington y aumentar el riesgo de suicidio.

Si la tetrabenazina no es eficaz para controlar la corea, pueden probarse los antipsicóticos, también conocidos como neurolépticos.

Como beneficio adicional, los antipsicóticos, como su nombre indica, también tratan la psicosis y la agitación, lo que los convierte en los fármacos de elección si se presentan ambos síntomas.

También se utilizan para tratar el síndrome de Tourette. Los antipsicóticos actúan bloqueando los receptores de dopamina en la neurona postganglionar, pero sus efectos antagónicos son más fuertes que los de la tetrabenazina.

Se prefieren los antipsicóticos de segunda generación, o atípicos, como la olanzapina y la risperidona, ya que causan menos efectos secundarios, pero algunos antipsicóticos de primera generación, o típicos, como el haloperidol, son más potentes.

Los efectos secundarios incluyen sedación y pseudoparkinsonismo, igual que la tetrabenazina, pero también causan hipotensión y efectos secundarios similares a los de la atropina, como sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento.

Actualmente no hay ningún tratamiento eficaz para la demencia. La depresión puede tratarse con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, o ISRS, o con antidepresivos tricíclicos, o ATC.

En los casos de disfagia grave o de neumonía por aspiración recidivante, puede colocarse una sonda de alimentación gástrica.

A modo de recordatorio, se ofrece una regla mnemotécnica sencilla y divertida que ayudará a memorizar y retener fácilmente todos estos datos farmacológicos.

Ya que hablamos de la enfermedad de Huntington, veamos a este cazador (en inglés: hunter) de osos. El cazador mueve los brazos para representar la corea.

El oso furioso al que acaba de disparar representa la agitación y la psicosis. Ambos síntomas están causados por el exceso de dopamina, así que hay un Dóberman ladrando por el cazador y otro que mantiene el oso a raya En cuanto a los fármacos, empecemos por la tetrabenazina y la deutetrabenazina.

Como tetra significa cuatro, pongamos 4 etiquetas con el nombre del cazador y que todas digan "Ben". Como se trata del cazador y no del oso, la tetrabenazina solo se utiliza para tratar la corea.

Los antipsicóticos pueden tratar tanto la psicosis como la corea, así que los pondremos entre el oso y el cazador El cazador preparó una trampa (en inglés: trap)para atraer al oso vistiendo a su hijo con un disfraz de frambuesa (en inglés: raspberry).

Representa a los antipsicóticos atípicos como la risperidona. El niño sostiene un muñeco de un ángel con un gran halo para el haloperidol, que representa el antipsicótico típico.

Como el niño es mayor, debe recordar que se prefiere el atípico al típico, ya que causa menos efectos secundario Para recordar los efectos secundarios, el otro hijo del hombre duerme la siesta entre su padre y su hermano, por la sedació Lleva una máscara de madera para el pseudoparkinsonismo porque las personas con este síntoma suelen tener caras de madera, como una máscara Como está entre los dos grupos de fármacos, estos efectos secundarios son compartidos.

Pongamos caras tristes junto a las etiquetas con los nombres, ya que la tetrabenazina causa depresión. Para los antipsicóticos, hagamos que el chico de las frambuesas se esconda detrás de una palmera tropical por los efectos secundarios similares a los de la atropin Está a punto de desmayarse del susto para recordar la hipotensión ortostática.

#Resumen Como breve resumen... Los fármacos que se utilizan para la enfermedad de Huntington no pueden detener o revertir la enfermedad, y se utilizan principalmente para controlar los síntomas.

Tanto la tetrabenazina como los antipsicóticos bloquean el efecto de la dopamina y se utilizan para controlar la core Los antipsicóticos también pueden tratar la psicosis, pero tienen más efectos secundarios, especialmente los de primera generación Otros síntomas se controlan con los respectivos fármacos o tratamientos que son eficaces contra ellos, por ejemplo, la depresión puede tratarse con ISRS o ATC.

Para terminar, se propone un mapa mental con toda la nemotecnia expuesta. Siga adelante, y ponga el vídeo en pausa mientras comprueba qué es lo que recuerda.

Permanezca atento a las respuestas después de los créditos.