Hipermutación somática y maduración por afinidad

Definitions & Key takeaways

Somatic hypermutation and affinity maturation are two mechanisms by which the immune system can adapt to better recognize and neutralize pathogens. Somatic hypermutation is a cellular mechanism by which the immune system adapts to the new foreign elements that confront it (e.g. microbes), whereas affinity maturation refers to the process of increasing the specificity and strength of the interaction between an antibody and its target antigen to increase the effectiveness of the immune response.

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La respuesta inmunitaria es muy específica para cada invasor, y eso se debe a que las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian un patógeno de otro a través de sus componentes únicos, llamados antígenos.
Las células clave de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos: los linfocitos B y T, que tienen receptores de antígenos únicos, conocidos como receptor de linfocitos B, o BCR, y receptor de linfocitos T, o TCR, respectivamente.
Tanto los linfocitos B como los linfocitos T se someten a un proceso denominado reordenamiento VDJ para generar un conjunto masivamente diverso de receptores.
Los linfocitos B pueden aumentar aún más la diversidad de su repertorio de BCR mediante un proceso denominado hipermutación somática, y el resultado es que las células que surjan tendrán una respuesta más fuerte y específica al antígeno, lo que se denomina maduración de afinidad.
Recordemos que el receptor de linfocitos B es esencialmente un anticuerpo, excepto que está unido a la superficie del linfocito B.
Y cada receptor de los linfocitos B, o anticuerpo, tiene dos partes generales: la región variable, que se une al antígeno, y la región constante, que determina la clase específica de anticuerpo: IgM, IgG, IgA, IgD o IgE.
En primer lugar, empecemos por la activación de los linfocitos B, que se produce cuando un antígeno extraño se une a los BCR adyacentes y los reticula, desencadenando así una cascada de acontecimientos que ayudan a los linfocitos B a proliferar y diferenciarse.
Una vez activado, el linfocito B internaliza el antígeno y presenta un fragmento del mismo en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, o MHC-clase II para abreviar.
En algún momento, aparece un linfocito T CD4+ que se une al antígeno presentado. Cuando se produce esta interacción, el linfocito T expresa en su superficie una proteína denominada ligando CD40, que se une al receptor CD40 del linfocito B.
Esto desencadena una serie de acontecimientos que finalmente dan lugar a la activación de la enzima llamada citidina desaminasa inducida por activación o AID para abreviar.
Esta enzima solo se encuentra en los linfocitos B y les permite realizar cortes en el ADN, provocando que el linfocito B cambie de clase de IgM a IgG, IgA o IgE.
Al mismo tiempo, el linfocito T segrega citocinas que se unen a los receptores de citocinas del linfocito B, proporcionando instrucciones específicas sobre qué clase de anticuerpo debe empezar a producir.
Debido al papel que desempeña la AID en el cambio de clase, las personas que carecen de AID padecen una afección conocida como inmunodeficiencia hiper-IgM, en la que tienen dificultades para fabricar anticuerpos distintos de los IgM.
La causa más común de esta enfermedad es un defecto genético recesivo ligado al cromosoma X del ligando CD40, que hace que los linfocitos T colaboradores sean incapaces de unirse a los receptores CD40 de los linfocitos B.
Además de promover el cambio de clase, la AID también conduce a la hipermutación somática. La hipermutación somática solo se produce en los linfocitos B activados, no en los linfocitos T, y tiene lugar principalmente en los centros germinales de los ganglios linfáticos y el bazo.
La AID solo puede unirse al ADN monocatenario, por lo que en realidad solo es capaz de dirigirse a los genes que se transcriben activamente durante la fase de proliferación rápida que se produce tras la activación de los linfocitos B.
El funcionamiento de la enzima AID consiste en convertir una citidina en una uridina en el ADN. Hay que tener en cuenta que la uridina es completamente ajena al ADN y que normalmente solo se encuentra en el ARN.
La uridina no puede unirse correctamente al nucleósido de guanosina de la cadena de ADN opuesta. Como resultado, la célula intenta arreglar este error en el ADN de una de dos maneras: la reparación de los desajustes o la reparación por escisión de bases.
En la reparación de desajustes, las proteínas de reparación de los errores de emparejamiento, MSH2 y MSH6, intervienen para fijar el ADN antes de que se complete la transcripción.
Esto es un poco como el equipo de boxes en una carrera de NASCAR tratando de arreglar rápidamente un coche en medio de una carrera.
Las proteínas MSH2 y MSH6 reclutan nucleasas que eliminan la uridina y varios nucleótidos adyacentes del ADN, y luego la ADN polimerasa interviene para ayudar a reemplazar los nucleótidos.
Este proceso es extremadamente propenso a errores y tiende a introducir mutaciones en el ADN. La otra opción es la reparación por escisión de bases, que consiste en que la enzima uracilo-ADN glucosilasa elimina la base de uracilo de la uridina, y normalmente en la siguiente ronda de replicación del ADN, la ADN polimerasa inserta un nucleótido aleatorio en la cadena de ADN opuesta.
Una vez más, esto lleva a una mutación. Estas mutaciones aleatorias hacen que las células hijas del linfocito B inicial puedan tener una especificidad de antígeno muy diferente a la de su célula madre.
Aunque las mutaciones aleatorias en un gen suelen ser un problema, las mutaciones en la región variable del BCR son algo realmente bueno.
Esto se debe a que los cambios afectan a la fuerza con la que el BCR se une al antígeno, es decir, a su afinidad por el antígeno.
Como los linfocitos B acabarán convirtiéndose en células plasmáticas que segregan anticuerpos, este proceso afecta a la afinidad de los anticuerpos por el antígeno.
Algunas células hijas tienen mutaciones en su BCR que aumentan la afinidad por el antígeno, y otras tienen mutaciones que disminuyen su afinidad por el antígeno.
Si la afinidad de un linfocito B es tan baja que ya no responde al antígeno, entonces este linfocito B simplemente dejará de activarse y se extinguirá con el tiempo.
Mientras tanto, otros linfocitos obtendrán una afinidad cada vez más fuerte a lo largo de las generaciones, lo que conduce a la maduración de afinidad.
En realidad, es como la selección natural a nivel celular, acelerada para que veamos que los cambios se producen en días en lugar de en miles de años.
Mientras todo esto ocurre, hay que tener en cuenta que se está produciendo una respuesta inmunitaria y que inicialmente hay muchos antígenos flotando.
Con el tiempo, a medida que el sistema inmunitario va eliminando más y más la infección, queda menos antígeno para este proceso de maduración por afinidad.
Eso significa que solo los BCR con mayor afinidad por el antígeno podrán unirse a la pequeña cantidad que está flotando.
En otras palabras, a medida que se elimina el antígeno, ayuda a promover también solo las células hijas con BCR, que tienen la mayor capacidad de unirse al antígeno y montar una respuesta contra él.
Y ahora, un resumen rápido: la hipermutación somática solo se produce en los linfocitos B, que expresan la enzima AID. La AID es capaz de realizar pequeñas mutaciones directamente en el sitio de unión al antígeno del BCR que se expresan en las células hijas de un linfocito que prolifera rápidamente.
Estos cambios en la región variable modifican la afinidad, o fuerza, que el BCR tiene por su antígeno. A medida que el antígeno se vuelve limitante, los linfocitos B con menor afinidad morirán primero, de modo que solo quedarán los linfocitos B con mayor afinidad por el antígeno.
Este proceso se denomina maduración por afinidad.