Desarrollo de los linfocitos T

El sistema inmunitario es como el ejército, con dos ramas principales: la respuesta inmunitaria innata y la respuesta inmunitaria adaptativa.La respuesta inmunitaria innata es inmediata e inespecífica, lo que significa que, aunque distinguen un invasor de una célula humana, no distinguen un invasor de otro invasor.La respuesta inmunitaria adaptativa es muy específica para cada invasor.Las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian un patógeno de otro por sus partes únicas, llamadas antígenos.Estos receptores pueden distinguir entre las bacterias inocuas y las potencialmente mortales.Esta respuesta tarda de días a semanas en activarse, pero también es responsable de la memoria inmunitaria.Las células clave de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos (B y T) que se generan durante la linfopoyesis.La linfopoyesis tiene tres objetivos: generar un conjunto diverso de linfocitos, cada uno con un receptor de antígeno único; deshacerse de los linfocitos que tienen receptores autorreactivos, lo que significa que se unirán al tejido sano; y permitir que los linfocitos que no son autorreactivos sigan madurando en el tejido linfoide secundario.Normalmente, las células madre hematopoyéticas de la médula ósea maduran en una célula progenitora linfoide común, que luego se convierte en un linfocito B o T.Para convertirse en un linfocito B, tiene que desarrollarse en un linfocito B inmaduro en la médula ósea y luego completar su maduración en un linfocito B secretor de anticuerpos, llamado célula plasmática, en los ganglios linfáticos y el bazo.Para convertirse en un linfocito T tiene que migrar al timo y convertirse en un timocito, y completar su desarrollo hasta convertirse en un linfocito T maduro."B" de médula ósea (por bone marrow, en inglés) y "T" de timo.En el desarrollo de los linfocitos T, el progenitor linfoide común sale de la médula ósea y se dirige al timo, ya que es allí donde maduran los linfocitos T en desarrollo o timocitos.El timo es un órgano graso que se sitúa delante del corazón, y a medida que la persona envejece, el timo acumula más grasa.Esta grasa desplaza el espacio que solía estar reservado para el desarrollo de los linfocitos T, y es una de las razones por las que la inmunidad celular disminuye con el tiempo, un proceso llamado involución del timo.El timo tiene una corteza exterior y la médula interior.Dentro de la médula hay células epiteliales que dan soporte a los linfocitos T en desarrollo, así como células dendríticas que presentan antígenos a los linfocitos T en desarrollo en moléculas llamadas complejos principales de histocompatibilidad o moléculas del MHC.Esto es importante porque los linfocitos T tienen receptores que solo pueden unirse a los antígenos peptídicos si están expuestos en una molécula del MHC, que es como una bandeja.Si el receptor del linfocito T no puede unirse a la molécula del MHC, el linfocito T no va a ser capaz de hacer su trabajo.Así, un elemento clave del desarrollo de los linfocitos T es la formación de este receptor de linfocitos T, que está formado por dos cadenas, una cadena alfa que es como la cadena ligera de un receptor de linfocitos B, y una cadena beta que es como la cadena pesada de un receptor de linfocitos B.Las cadenas alfa y beta están formadas por segmentos genéticos denominados V de variable, D de diversidad y J de unión (por la palabra inglesa joining).La cadena beta contiene un segmento V, un segmento D y un segmento J; mientras que la cadena alfa solo contiene un segmento V y un segmento J.Cada persona hereda múltiples copias de los segmentos V, D y J, y pueden reordenarse indistintamente para formar una estructura única.Un poco como si tuviera varios pares de zapatos, pantalones y camisas y pudiera mezclarlos y combinarlos para crear un montón de conjuntos diferentes.Para la cadena alfa, cada persona tiene entre 70 y 80 segmentos genéticos variables y 61 segmentos J de unión.Hay más segmentos V, D y J para la cadena beta.Así, un linfocito T puede tener una cadena beta en su receptor de linfocitos T que tenga una combinación V1-D3-J5 y una cadena alfa que sea V7-J2, y otro linfocito T puede tener una cadena beta que tenga una combinación V44-D10-J1 y una cadena alfa que sea V2-J3, lo que hace que haya receptores de linfocitos T completamente diferentes con especificidades de antígenos completamente diferentes.Para que el receptor de linfocitos T sea plenamente funcional, el linfocito T tiene que pasar por una serie de reordenamientos genéticos con éxito, primero para la cadena beta y luego para la cadena alfa.Y si el linfocito T falla en cualquier etapa, muere.El desarrollo de los linfocitos T se divide en tres etapas clave en función de las moléculas clave que expresan en su superficie en un momento dado.Estas moléculas, CD3, CD4 y CD8, se expresan además del receptor de linfocitos T.Todos los linfocitos T expresan la molécula CD3, que forma parte del receptor de los linfocitos T, y una vez que el linfocito T está completamente maduro, expresa CD4 o CD8.Cuando el progenitor linfoide común llega por primera vez al timo, no expresa nada en su superficie, por lo que se considera CD3-, CD4- y CD8- y se denomina célula en fase doblemente negativa o fase DN porque no tiene ni CD4 ni CD8 en este punto.La fase DN puede desglosarse a su vez en DN1, DN2, DN3 y DN4.A medida que la célula avanza en los pasos para crear un receptor de linfocitos T funcional, comenzará a expresar CD3 además de CD4 y CD8, todo en la misma célula.La doble expresión de CD4 y CD8 es la razón por la que se denomina fase doblemente positiva o DP.Una vez que la célula completa su expresión de un receptor de linfocitos T funcional, continuará expresando CD3, pero entonces regulará negativamente la expresión de CD4 o CD8 y se conocerá como linfocito T positivo único o PU.A lo largo de todas estas etapas, el linfocito T interactúa con las células epiteliales del timo, que liberan factores de crecimiento, así como moléculas como la interleucina 7 y 2, denominadas IL-7 e IL-2 para abreviar, que hacen madurar a estas células DN1.Empiezan a expresarse dos enzimas, Rag-1 y Rag-2, y eso significa que la célula es ahora una célula DN2.Para empezar a formar la cadena beta, Rag-1 y Rag-2 ayudan a cortar y empalmar los segmentos D y J de ambos cromosomas, y el cromosoma que se reordene primero impedirá que el otro se reordene, un proceso llamado exclusión alélica.Si una célula une con éxito un segmento D con un segmento J, se considera una célula DN3.A continuación, la célula DN3 tiene que unir su segmento genético D-J a un segmento genético V, con la ayuda de otra enzima llamada V(D)J recombinasa.Una vez que se combinan los segmentos VDJ, el sitio de unión al antígeno de la cadena beta está completo y necesita recombinarse con la región constante del receptor de linfocitos T.Una vez que se ha completado esto, se considera una célula DN4.Llegados a este punto, es el momento de comprobar si la cadena beta es funcional, viendo si puede unirse a una cadena preTalfa invariable y expresarse en la superficie celular.La cadena invariable preTalfa es básicamente algo para que la cadena beta practique hasta que se haga la verdadera cadena alfa.Así que la cadena beta, la cadena alfa invariable pre-T y CD3 se expresan juntos en la superficie, y están unidos por otra cadena beta, la cadena alfa invariable pre-T y CD3.Los dos complejos se unen para formar un homodímero, que envía una señal por las colas citoplásmicas de los receptores hasta el núcleo de la célula.Cuando se detecta la señal dentro de la célula, esta comienza a dividirse, y las células hijas de las células DN4 que proliferan rápidamente se denominan células DP, porque comienzan a expresar tanto CD4 como CD8 en su superficie.Las células DP comienzan ahora a reordenar la cadena alfa, lo que significa que todas las células DP tendrán la misma cadena beta, pero cada una tendrá su propia cadena alfa distinta.Si crea una cadena alfa que pueda unirse a la cadena beta y no sea autorreactiva, el linfocito T DP avanza al siguiente paso.Si no lo hace, el linfocito T en desarrollo muere.Los linfocitos T se someten a un proceso denominado tolerancia central, que es un proceso de control de calidad que asegura que los linfocitos T puedan reconocer y unirse a las moléculas del MHC, un paso denominado selección positiva, pero que no se unan con demasiada fuerza para volverse autorreactivas y atacar el tejido propio y causar una enfermedad, un paso denominado selección negativa.El receptor de linfocitos T tiene dos partes diferentes: una parte forma el surco de unión al antígeno.Y rodeando el surco de unión al antígeno se encuentra la región invariable que debe unirse a la molécula del MHC.De hecho, las moléculas del MHC también tienen un surco de unión al antígeno y una región invariable.Así, las regiones invariables de los receptores de linfocitos T y de las moléculas del MHC se unen entre sí.En la selección positiva, solo las células DP que se unen a una molécula del MHC pueden sobrevivir, las que no lo hacen son eliminadas.En la selección negativa hay un gen regulador autoinmune, llamado AIRE, para ayudar a identificar los linfocitos T autorreactivos.El AIRE se expresa en los órganos linfoides primarios y les permite expresar antígenos que normalmente se encuentran en todo el organismo: el encéfalo, los ovarios, el páncreas, etc.Permite que estos órganos linfoides primarios sirvan como un microcosmos de todo el cuerpo, un poco como el parque temático Epcot Center en Florida es un microcosmos del mundo.Así, el organismo puede probar estos receptores de los linfocitos T recién formados en un entorno seguro.Si una célula DP se une fuertemente a un autoantígeno, muere rápida y silenciosamente por apoptosis, mientras que si una célula DP reconoce el MHC propio pero no reconoce el autoantígeno presentado en la molécula del MHC, pasará a convertirse en un linfocito T indiferenciado único positivo mediante la regulación negativa del receptor CD4 o CD8.La pregunta es qué debe regular negativamente, si los CD4 o los CD8.Esto viene determinado por la fuerza con la que el receptor de linfocitos T se une a las regiones invariables de las moléculas del MHC.Siempre que un receptor de linfocitos T y una molécula del MHC se unen, los CD4 y los CD8 participan en la interacción.El CD4 se une a la molécula del MHC de clase 2, como un brazo que se extiende y mantiene unidos el receptor de linfocitos T y el MHC.Así que si hay una célula DP, su CD4 se unirá a una molécula del MHC de clase II.Si la fuerza de la unión entre el receptor del linfocito T y la molécula del MHC de clase II es intensa, el linfocito regulará positivamente el CD8 y se convertirá en un linfocito T CD4+ positivo.Por otro lado, si la fuerza de la unión entre el receptor del linfocito T y el MHC de clase II es más débil, la célula regulará negativamente el CD4 y se convertirá en un linfocito T CD8+ positivo único.En este punto, la célula se considera un linfocito T indiferenciado único positivo que viajará a los órganos linfoides secundarios, como los ganglios linfáticos o el bazo, para enfrentarse a los antígenos presentados en las moléculas del MHC por las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas.##Resumen Como breve resumen...El desarrollo de los linfocitos T se produce en el timo y consta de unos pasos clave: reordenar la cadena beta, reordenar la cadena alfa, asegurarse de que los linfocitos T se unen a la molécula del MHC (llamado selección positiva) y asegurarse de que los linfocitos T no son autorreactivos (llamado selección negativa).Las cadenas beta combinan primero los segmentos D-J, luego se forma el segmento V-D-J y finalmente se añade una región constante.Se forma un homodímero con dos copias de la cadena beta, la cadena invariable pre-T alfa y las moléculas CD3.En ese momento, las células proliferan y cada célula hija reordena su cadena alfa combinando un segmento V con un segmento J.La cadena alfa se unirá entonces a la cadena beta y se someterá a una selección positiva y a una selección negativa para asegurarse de que pueden unirse a las moléculas del MHC pero no son autorreactivos.En este punto, se convierte en un linfocito T indiferenciado CD4+ o en un linfocito T indiferenciado CD8+ y se libera en la periferia.