Desarrollo de los linfocitos B

Definitions & Key takeaways

B-cell development consists of a series of cellular transitions, from hematopoietic stem cells into immunocompetent B cells. Depending on the step, these processes take place in different organs namely the bone marrow, lymph nodes, and spleen.

Like any other type of blood cell, B cells originate from hematopoietic stem cells (HSCs). HSCs give rise to common lymphoid progenitor cells, which in their turn become either B-cells or T-cells. B cell development takes place in a series of six main stages. First, they start as common lymphoid progenitor cells, which become early pro-B cells, then late pro-B cells, next large pre-B cells, then small pre-B cells, and finally, immature B cells. Immature B cells then migrate from the bone marrow into the lymph nodes and spleen to complete the process of maturation.

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El sistema inmunitario es como el ejército, con dos ramas principales: la respuesta inmunitaria innata y la respuesta inmunitaria adaptati La respuesta inmunitaria innata es inmediata e inespecífica, lo que significa que aunque puede distinguir un invasor de una célula humana, no distingue un invasor de otro invasor.
Por el contrario, la respuesta inmunitaria adaptativa es muy específica para cada invasor, y eso se debe a que las células de la respuesta inmunitaria adaptativa tienen receptores que diferencian las bacterias inocuas y las potencialmente mortales a partir de sus partes únicas, llamadas antígenos.
Esta respuesta inmunitaria adaptativa tarda de días a semanas en activarse, pero también es responsable de la memoria inmunitari Las células clave de la respuesta inmunitaria adaptativa son los linfocitos (B y T) que se generan durante la linfopoyesis La linfopoyesis tiene tres objetivos: en primer lugar, generar un conjunto diverso de linfocitos, cada uno con un receptor de antígeno único; en segundo lugar, deshacerse de los linfocitos que tienen receptores autorreactivos, lo que significa que se unirán al tejido sano; y en tercer lugar, permitir que los linfocitos que no son autorreactivos sigan madurando en el tejido linfoide secundario.
Normalmente, las células madre hematopoyéticas, dentro de la médula ósea, maduran en una célula progenitora linfoide común, que luego se convierte en un linfocito B o T.
Para convertirse en un linfocito B, tiene que desarrollarse en un linfocito B inmaduro en la médula ósea y luego completar su maduración en un linfocito B secretor de anticuerpos, llamado célula plasmática, en los ganglios linfáticos y el bazo.
Para convertirse en un linfocito T tiene que migrar al timo y convertirse en un timocito, y completar su desarrollo hasta convertirse en un linfocito T maduro.
"B" de médula ósea (por bone marrow, en inglés) y "T" de timo. A lo largo del desarrollo de los linfocitos B, interactúan estrechamente con las células estromales de la médula ósea, que son en gran parte células madre mesenquimatosas.
Las células mesenquimatosas son pluripotenciales y pueden diferenciarse en varias células, como macrófagos y células endoteliales.
Las células mesenquimatosas proporcionan a los linfocitos B moléculas de adhesión que pueden utilizar para adherirse e importantes factores de crecimiento, como la interleucina 7, que pueden utilizar para crecer y proliferar.
A medida que se desarrollan, los linfocitos B pasan por seis etapas: comienzan como células progenitoras linfoides comunes, luego se convierten en prolinfocitos B tempranos, luego en prolinfocitos B tardíos, después en prelinfocitos B grandes, luego en prelinfocitos B pequeños y finalmente en linfocitos B inmaduros.
A medida que la célula se desarrolla, realiza cambios permanentes en su ADN, de modo que cuando es un linfocito B inmaduro tiene un ADN que codifica de forma exclusiva un receptor de los linfocitos B que puede unirse a antígenos extraños, pero que no es autorreactivo.
El receptor de los linfocitos B tiene dos cadenas, una cadena pesada y una cadena ligera. La cadena pesada contiene regiones que determinan el tipo de anticuerpo en el que se convertirá, así como si el receptor del linfocito B estará unido a la superficie o será secretado, como un anticuerp La región en la que se unen la cadena pesada y la cadena ligera forma una estructura proteínica única que puede unirse a las proteínas, los hidratos de carbono o los lípidos con los que podría encontrarse el linfocito B en el futuro, y esto se llama sitio de unión al antígeno.
El sitio de unión al antígeno del receptor de los linfocitos B está formado por tres segmentos proteínicos que se denominan V de variable, D de diversidad y J de unión (por joining, en inglés La cadena pesada está formada por un segmento V, un segmento D y un segmento J; mientras que la cadena ligera solo contiene un segmento V y otro J (es fácil de recordar, sólo hay que pensar que el segmento extra hace que la cadena pesada sea más pesada).
Todas las personas heredan varios genes que codifican los segmentos de las proteínas V, D y J, y estos segmentos pueden mezclarse y combinarse para formar una estructura única.
Es como si alguien tuviera varios pares de zapatos, pantalones y camisas y pudiera mezclarlos y combinarlos para vestirse con un montón de combinaciones diferentes.
Para la cadena pesada, cada persona tiene 44 segmentos genéticos V, 27 segmentos D y 6 segmentos J. Y hay aún más segmentos V y J para la cadena ligera.
Así, un linfocito B puede tener un receptor con una cadena pesada con una combinación VH1-DH3-JH5 y una cadena ligera con VL7-JL2, y otro linfocito B puede tener un receptor con una cadena pesada con una combinación VH44-DH10-JH1 y una cadena ligera con VL2-JL3.
Esto significa que estos dos linfocitos B tendrían receptores completamente diferentes y, por lo tanto, diferentes especificidades de antígenos.
Para que un receptor de un linfocito B sea plenamente funcional, el linfocito B tiene que pasar por una serie de reordenamientos genéticos con éxito, primero para la cadena pesada y luego para la cadena ligera.
Y si el linfocito B fracasa en cualquiera de las etapas, muere. Todo comienza con una célula progenitora linfoide común que tiene varios segmentos de genes V, D y J alineados en su ADN de la línea germinal.
Dos enzimas, Rag-1 y Rag-2, comienzan a expresarse, y eso significa que la célula es ahora un prolinfocito B temprano Rag-1 y Rag-2 ayudan a empalmar los segmentos D y J de ambos cromosomas, y el cromosoma que se reordena primero suprime el reordenamiento del otro cromosoma, un proceso denominado exclusión alélica.
Si una célula une con éxito un segmento D con un segmento J, se considera un prolinfocito B tardío. A continuación, el prolinfocito B tardío tiene que unir su segmento genético D-J a un segmento genético V, con la ayuda de otra enzima llamada V(D)J recombinasa.
Una vez combinados los segmentos VDJ, el sitio de unión al antígeno de la cadena pesada está completo y debe recombinarse con el gen mu, que codifica la región constante del ant icuerpo.
El gen mu codifica la proteína que forma la región constante de la IgM y es el primero de los diferentes tipos de regiones constantes de los anticuerpos que se expresan en los linfocitos B.
Una vez que una célula ha completado con éxito el reordenamiento V-D-J en la cadena pesada y la ha unido al gen constante mu, se considera un prelinfocito B grand En este punto, es el momento de comprobar si la cadena pesada es funcional, viendo si puede unirse a una cadena ligera sustituta y expresarse en la superficie celular.
La cadena ligera sustituta está formada por dos proteínas, VpreB y lambda 5, y es básicamente algo con lo que la cadena pesada puede practicar hasta que se fabrique la cadena ligera real.
La cadena ligera sustituta y la cadena pesada se unen y se colocan en una vesícula, y luego esa vesícula se envía a la superficie de la célula En la superficie de la célula, la cadena ligera sustituta y la cadena pesada se sitúan cerca de dos cadenas adicionales, la inmunoglobulina alfa y la inmunoglobulina beta, que se denominan cadenas laterales.
Si la cadena ligera sustituta y la cadena pesada consiguen formar una cadena pesada funcional en la superficie del prelinfocito B grande, estas cadenas laterales envían una señal al núcle La célula comienza a proliferar rápidamente, y cada célula hija se denomina prelinfocito B pequeño.
Los prelinfocitos B pequeños comienzan a reordenar la cadena ligera, lo que significa que los prelinfocitos B tendrán todos la misma cadena pesada, pero cada uno tendrá su propia cadena ligera distinta.
Y en realidad hay dos tipos de cadenas ligeras, una cadena ligera kappa y una cadena ligera lambda. La cadena ligera kappa comienza a reordenarse primero, y es un proceso reiterado.
En otras palabras, inicialmente un prelinfocito B puede crear una cadena ligera kappa que no se une bien a la cadena pesada, o puede dar lugar a un receptor de los linfocitos B que reaccione con antígenos humano Si esto sucede, la célula tendrá la oportunidad de reiterar y probar una disposición diferente o, en algunos casos, la célula podría simplemente ser eliminada Es muy importante que no se permita que los receptores de los linfocitos B sean autorreactivos.
Porque si estos linfocitos B defectuosos o autorreactivos se liberan, puede que simplemente no sean funcionales o que ataquen a los tejidos propios y causen una enfermedad.
Para identificar los linfocitos B autorreactivos, existe un gen regulador autoinmune, llamado AIRE para abreviar. El AIRE se expresa en los órganos linfoides primarios y les permite expresar antígenos que normalmente se encuentran en todo el organismo: el encéfalo, los ovarios, el páncreas, etc.
Permite que estos órganos linfoides primarios sirvan como un microcosmos de todo el cuerpo, un poco como el parque temático Epcot Center en Florida es un microcosmos del mundo Así, el organismo puede probar estos receptores de los linfocitos B recién formados en un entorno seguro.
Si un prelinfocito B pequeño se une fuertemente a un autoantígeno, muere rápida y silenciosamente por apoptosis, mientras que si un prelinfocito B pequeño se une solo con una fuerza intermedia a un autoantígeno, el prelinfocito B pequeño intentará reorganizar su cadena ligera con la esperanza de reducir la fuerza de su unión a un autoantígeno.
Solo los prelinfocitos B pequeños que no reconocen los autoantígenos en absoluto se convierten en linfocitos B inmaduros Si el linfocito B tiene un receptor defectuoso o un receptor autorreactivo, el prelinfocito B lo intenta de nuevo empalmando más segmentos de ADN de su cadena ligera para generar un nuevo reordenamiento V y J.
De hecho, la célula seguirá intentando hacer esto una y otra vez haciendo más y más reordenamientos hasta que haya pasado por todos los segmentos V y J del primer cromosoma, y después empezará a empalmar segmentos de ADN en el segundo cromosoma.
Una vez que se han intentado todos los reordenamientos de los segmentos V o J en la cadena kappa de ambos cromosomas, la célula comenzará a intentar reordenar la cadena lambda Y seguirá repitiendo con la cadena lambda también hasta que se quede sin material genétic En última instancia, si hay un reordenamiento en el que la cadena ligera resultante se une a la cadena pesada, y el receptor de los linfocitos B resultante no es autorreactivo, entonces, y solo entonces, la célula se convierte en un linfocito B inmaduro.
Para llegar a la sangre, un linfocito B inmaduro tiene que enviar una señal a la médula ósea de que ha completado su desarrollo Recuerde que el linfocito B ya tiene un receptor con una región constante de cadena pesada mu que lo ha convertido en un anticuerpo IgM.
El linfocito B se somete ahora a un proceso de empalme alternativo, que consiste en que algunos de los receptores del linfocito B siguen utilizando la región constante de la IgM mientras que otros empiezan a utilizar la región constante de la IgD.
Pero todos los anticuerpos, tanto la IgM como la IgD, siguen teniendo la misma especificidad de unión al antígeno. La presencia de regiones constantes de IgD en algunos de los receptores de los linfocitos B es un poco como un carné de conducir: indica a la médula ósea que la célula es un linfocito B inmaduro completamente reordenado al que se le debe permitir salir a la carretera.
##Resumen Como breve resumen... El desarrollo de los linfocitos B consiste en la reorganización de la cadena pesada, la reorganización de la cadena ligera y asegurarse de que el receptor de los linfocitos B no es defectuoso o autorreactivo.
El reordenamiento de la cadena pesada significa combinar los segmentos D-J y luego los segmentos V-DJ, y después el segmento V-D-J se une a una cadena pesada de la IgM y se empareja con una cadena ligera sustituta antes de que la célula prolifere.
Cada célula hija reordena su cadena ligera combinando los segmentos V-J, primero con los genes de la cadena kappa y luego con los de la cadena lambd Si el receptor del linfocito B no es defectuoso o autorreactivo, expresará la región constante de la IgD que le permitirá liberarse en la periferia como un linfocito B inmaduro