Trastornos del metabolismo de los ácidos grasos: Revisión de la patología

Dos niños son llevados a la consulta por sus madres.

La primera es Dalia, una niña de 2 años.

Su madre está preocupada porque parece estar siempre cansada y débil, y en general no come mucho.

En la exploración física del abdomen, se palpa un hígado agrandado.

Se decide hacer un análisis de sangre, que revela que su glucosa en sangre y sus cuerpos cetónicos están disminuidos, pero lo que realmente llama la atención es que sus niveles de carnitina también son realmente bajos.

Después de Dalia, se atiende a Luca, un niño de 3 años que tuvo una breve crisis convulsiva ese mismo día.

La madre de Luca te dice que ha tenido una gastroenteritis durante los últimos días, por lo que ha estado vomitando y comiendo poco.

Se decide hacer un análisis de sangre, que también revela un nivel bajo de glucosa en sangre y cuerpos cetónicos, pero a diferencia de Dalia, tiene niveles altos de acilcarnitina grasa.

Según la presentación inicial, tanto Dalia como Luca parecen tener algún trastorno del metabolismo de los ácidos grasos.

Repasemos rápidamente el metabolismo de los ácidos grasos.

La principal fuente de energía del cuerpo es la glucosa que obtenemos de los alimentos.

Cuando la glucosa está baja, como ocurre con el ayuno prolongado o el ejercicio físico, el cuerpo es capaz de obtener energía de las grasas almacenadas.

La forma más sencilla de grasa son los ácidos grasos, que se agrupan por su longitud en ácidos grasos de cadena corta, media, larga y muy larga.

Los ácidos grasos de cadena corta y media se obtienen principalmente de la dieta, mientras que los ácidos grasos de cadena larga y muy larga son sintetizados a partir de acetil-CoA por el hígado y las células grasas.

Hay que tener en cuenta que el acetil-CoA se encuentra en la matriz mitocondrial, mientras que las enzimas necesarias para la síntesis de los ácidos grasos están todas en el citoplasma.

Para que el acetil-CoA atraviese las membranas mitocondriales y llegue al citoplasma, primero debe combinarse con el oxaloacetato para formar citrato.

Una vez en el citoplasma, una enzima llamada citrato liasa vuelve a convertir el citrato en acetil-CoA y oxaloacetato.

Todo este proceso se llama la lanzadera de citrato.

Cuando el cuerpo necesita algo de energía extra, las acil-CoA deshidrogenasas pueden descomponer los ácidos grasos en ácidos grasos de cadena más pequeña para obtener finalmente acetil-CoA.

Este proceso se denomina oxidación de ácidos grasos o beta oxidación.

Para ello, los ácidos grasos deben salir de las células grasas y entrar en el torrente sanguíneo, donde se unen a una proteína llamada albúmina.

La albúmina transporta los ácidos grasos al corazón, al músculo esquelético y a las células del hígado, que es donde se produce principalmente la oxidación de los ácidos grasos.

Una vez dentro de estas células, una enzima citosólica llamada acil-CoA sintetasa añade una molécula de coenzima A, o CoA, al final del ácido graso, convirtiéndolo en un acil-CoA graso.

La oxidación de las acil-CoA de cadena muy larga tiene lugar en los peroxisomas, y ese es otro tema; en cambio, la oxidación de las acil-CoA de cadena corta, media y larga tiene lugar en la matriz mitocondrial.

Lo importante es que las acil-CoA de cadena corta y media pueden atravesar libremente las membranas mitocondriales, mientras que las acil-CoA de cadena larga, no.

Para evitar este problema, una enzima situada en la membrana mitocondrial externa, denominada carnitina palmitoiltransferasa 1 o CPT1, sustituye la CoA por una carnitina, lo que da lugar a una acilcarnitina grasa y a una CoA libre, que pueden atravesar fácilmente la membrana mitocondrial interna.

A continuación, a lo largo de la membrana mitocondrial interna, otra enzima llamada carnitina palmitoiltransferasa 2 o CPT2 vuelve a sustituir la carnitina y la CoA, regenerando así las acil-CoA grasas y la carnitina libre dentro de la matriz mitocondrial.

Todo este proceso se denomina la lanzadera de carnitina, y es de muy alto rendimiento.

Con la inanición prolongada, la oxidación de los ácidos grasos se acelera y el exceso de acetil-CoA se envía al hígado para convertirse en cuerpos cetónicos.

Estos cuerpos cetónicos se liberan en el torrente sanguíneo para que puedan llegar al resto del cuerpo y ser utilizados para obtener energía.

Los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos son el resultado de un defecto de una enzima implicada en la obtención de fuentes de energía como el acetil-CoA y los cuerpos cetónicos a partir de los ácidos grasos.

Los dos trastornos del metabolismo de los ácidos grasos más importantes son la deficiencia de carnitina sistémica y la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media.

Comencemos con la deficiencia sistémica de carnitina, en la que no hay suficiente carnitina disponible para la lanzadera de carnitina.

La deficiencia sistémica de carnitina puede ser primaria o secundaria.

La deficiencia primaria de carnitina sistémica, o DPCS, se debe a una mutación del gen SLC22A5, que codifica la proteína transportadora de cationes orgánicos OCTN2.

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que una persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.

La OCTN2 es un transportador de carnitina que ayuda a reabsorber la carnitina en los riñones, así como a transportar la carnitina dentro de las células capaces de oxidar los ácidos grasos.

Como resultado, en la deficiencia primaria de carnitina, la mayor parte de la carnitina termina siendo excretada en la orina, lo que conduce a una escasez de carnitina en el cuerpo.

E incluso esa poca carnitina disponible no puede ser transportada al interior de las células para ser utilizada en la lanzadera de carnitina.

Como resultado, los ácidos grasos de cadena larga no pueden entrar en la mitocondria, por lo que la oxidación de los ácidos grasos se ve afectada.

La deficiencia primaria de carnitina sistémica suele manifestarse por primera vez en lactantes o niños pequeños en forma de cansancio y debilidad.

Además, el niño puede mostrar irritabilidad y dificultades para alimentarse.

Lo más importante es que, durante el ayuno, las personas pueden experimentar hipoglucemia hipocetósica, que es básicamente un episodio de bajada de azúcar en la sangre que no se puede compensar mediante la producción de cuerpos cetónicos para obtener energía.

Y como no se puede utilizar los ácidos grasos de cadena larga, acaban acumulándose en las células; con el tiempo, las personas afectadas desarrollan una miocardiopatía dilatada, o un corazón agrandado, hipotonía esquelética, o una disminución del tono muscular, y hepatomegalia, o un hígado agrandado.

Por último, algunas personas pueden desarrollar encefalopatía o daño cerebral.

Por otro lado, la deficiencia de carnitina secundaria se produce debido a una causa o afección subyacente y suele manifestarse más adelante, por lo que suele ser más leve que la deficiencia de carnitina primaria.

Una causa muy importante es la ingesta inadecuada de carnitina en la dieta, que se encuentra principalmente en la carne y los productos animales como la leche.

En una pregunta del examen, una pista importante sería que la persona es vegana o está sometida a nutrición parenteral total.

Otra causa es tener una afección gastrointestinal que no permite la absorción adecuada de nutrientes, como el síndrome del intestino corto.

La carnitina se produce principalmente en las células del hígado y del riñón, por tanto, las personas con hepatopatías o nefropatías también pueden desarrollar una deficiencia de carnitina.

Finalmente, una última causa importante de la deficiencia secundaria de carnitina es la toma de ciertos medicamentos, como el valproato, que pueden interferir con la producción del aminoácido.