Trastornos de almacenamiento de glucógeno: Revisión de la patología

Chapters:

Ver video solo

Case study0:00–1:14

Manthos, de 5 años, es llevado al servicio de urgencias por su madre debido a episodios recurrentes de pérdida de conocimiento, acompañados de sudoración y palidez La madre de Manthos también menciona que los síntomas tienden a ser peores cuando se despierta y disminuyen después de las comidas La exploración física revela unas mejillas gordas y redondeadas, unas extremidades relativamente delgadas y un abdomen protuberante.
A la palpación del abdomen, el hígado se encuentra agrandado. Se obtienen estudios de laboratorio que muestran un nivel de glucosa de 40 miligramos por decilitro o 2,2 milimoles por litro, un nivel de triglicéridos de 200 mg/dl o 5,1 mmol/l, y un nivel de ácido láctico de 3,1 miligramos por decilitro o 0,34 milimoles por lit Unos días después, Becca, de 3 meses, es llevada a la consulta por sus padres, que se quejan de que ha tenido problemas para alimentarse.
Según su historial, Becca tampoco ha alcanzado los hitos de desarrollo motor y cognitivo adecuados. La exploración física revela un tono muscular reducido y la ecocardiografía muestra un corazón agrandado.
Basándose en la presentación inicial, tanto Manthos como Becca parecen tener alguna forma de enfermedad por almacenamiento de glucógen Primero un poco de fisiología.

Physiology1:14–3:52

El glucógeno se compone de una cadena principal, en la que las moléculas de glucosa están unidas por enlaces alfa 1,4-glucosídicos, y de múltiples ramificaciones, cada una de las cuales está unida a la cadena principal por enlaces alfa 1,6-glucosídicos Cuando la glucosa entra en las células, se convierte en glucosa-6-fosfato, que puede utilizarse para producir ATP mediante la glucólisis o convertirse en glucógeno.
Este proceso se denomina glucogénesis y se produce principalmente en las células hepáticas y musculares. Para ello, una enzima llamada fosfoglucomutasa convierte la glucosa-6-fosfato en glucosa-1-fosfato, que luego es convertida en UDP-glucosa por la UDP-glucosa pirofosforilasa.
La UDP-glucosa se une entonces a un residuo de glucosa al final de la rama de glucógeno mediante la glucógeno sintasa, formando un enlace alfa 1,4-glucosídico.
Por último, la enzima de ramificación del glucógeno añade ramas creando un enlace alfa 1,6-glucosídico. Luego viene la glucogenolisis, que es cuando el glucógeno se descompone en moléculas individuales de glucosa.
Tanto en el hígado como en las células musculares, la glucógeno fosforilasa comienza a escindir los enlaces alfa 1-4, liberando una glucosa-1-fosfato a la vez.
A continuación, una enzima desramificadora, también llamada alfa-1,6-glucosidasa, escinde el enlace alfa 1-6 y libera una glucosa-1-fosfato libre, que luego es convertida en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa.
Ahora bien, hay que tener en cuenta que, en las células musculares, la descomposición del glucógeno también tiene lugar dentro de un lisosoma.
Ahí es donde una enzima lisosomal llamada maltasa ácida tiene actividad tanto de α-1,4- glucosidasa como de α-1,6- glucosidasa, cortando las moléculas de glucosa del glucógeno.
Otra diferencia entre el hígado y los músculos es que las células del hígado tienen una enzima llamada glucosa-6-fosfatasa que elimina ese fosfato, liberando glucosa libre en el torrente sanguí Por otro lado, las células musculares no tienen esta enzima, por lo que simplemente utilizan la glucosa-6-fosfato para producir ATP a través de la vía de la glucólisis.
Hay un total de 15 subtipos de la enfermedad de almacenamiento de glucógeno, todos los cuales dan lugar a la incapacidad del organismo para descomponer o sintetizar glucógeno.
Los más importantes son los tipos I, II, III y V. Todas ellas son enfermedades autosómicas recesivas, lo que significa que la persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad Empecemos con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I, también conocida como enfermedad de von Gierke.

Pathology3:52–4:20

Esto ocurre cuando la glucosa 6 fosfatasa es deficiente, por lo que la glucosa 6 fosfato no puede convertirse en glucosa libre y ser liberada por las células del hígado al torrente sanguíneo.

von Gierke disease4:20–8:12

Este es también el último paso de la gluconeogénesis, en el que la glucosa se fabrica a partir de otras moléculas como los aminoácidos y el glicerol.
En resumen, la enfermedad de von Gierke afecta tanto a la glucogenolisis como a la gluconeogénesis, y el resultado es la hipoglucemia, especialmente durante el ayu Ahora, la glucosa-6-fosfato puede ser desviada hacia la glucólisis, para producir piruvato y acetil-CoA.
El piruvato puede convertirse en ácido láctico y, si se acumula, puede provocar una acidosis láctica Las moléculas de acetil-CoA pueden unirse para formar ácidos grasos libres, que luego se utilizan para fabricar triglicéridos.
Con el tiempo, esto provoca hipertrigliceridemia e hiperlipidemia. Esta hiperlipidemia también se asocia a niveles bajos de insulina.
Esto se debe a que, normalmente, la insulina aumenta la captación de lípidos en el tejido adiposo al estimular la lipoproteína lipasa para que libere ácidos grasos de las VLDL y los quilomicrones en el torrente sanguíneo.
En la enfermedad de von Gierke, la hipoglucemia prolongada hace que los niveles de insulina acaben descendiendo, lo que provoca una disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa.
Ahora, grandes cantidades de partículas VLDL permanecen en la sangre en lugar de ser descompuestas y almacenadas, y éstas acaban convirtiéndose en LDL.
En lugar de la glucólisis, la glucosa-6-fosfato también puede embarcarse en la vía de las pentosas fosfato, donde se convierte en ribosa-5-fosfato, un precursor del ácido úrico.
Con el tiempo, el exceso de ácido úrico provoca hiperuricemia o gota Los síntomas de la enfermedad de von Gierke suelen consistir en anomalías neurológicas como pérdida de conciencia, sudoración, palidez, convulsiones, letargo y episodios de hipoglucemi Una pista a tener en cuenta es que estos episodios tienden a ser peores durante el ayuno y mejoran después de las comidas, cuando hay mucha glucosa.
Otras características son el crecimiento o el retraso del desarrollo, así como la hepatomegalia y la renomegalia debido a la acumulación de glucógeno en el hígado y los riñones.
Estos pacientes serán descritos clásicamente como con "caras de muñeca" con mejillas gordas y redondeadas, abdomen protuberante, extremidades delgadas y baja estatura.
El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas, que buscan mutaciones en los genes que codifican la glucosa-6-fosfatasa.
Además, una biopsia de hígado con tinción periódica de ácido-Schiff o PAS ayuda a confirmar la existencia de grandes cantidades de glucógeno en las células hepáticas.
El tratamiento de la enfermedad de von Gierke está dirigido a controlar su disfunción metabólica. En el caso de la hipoglucemia, las personas necesitan una dieta rica en hidratos de carbono complejos.
Estas personas deben evitar los productos con fructosa y galactosa, como los refrescos o los zumos. Esto se debe a que estos compuestos se digieren de forma intermedia hasta convertirse en glucosa-6-fosfato antes de ser utilizados como energía en forma de glucosa.
Si una persona presenta una hipoglucemia grave, puede administrarse dextrosa intravenosa. Además, las personas con acidosis láctica pueden recibir bicarbonato.
Por último, pueden utilizarse estatinas o fibratos para corregir los desequilibrios lipídicos. Esto se debe a una deficiencia de maltasa ácida lisosomal, que hace que el glucógeno se acumule en los lisosomas de las células del músculo esquelético, del músculo liso y del músculo cardíaco Como consecuencia, estos lisosomas no pueden degradar el material de desecho de la célula, que acaba acumulándose en el citoplasma y perjudicando la contracción de la célula muscular.

Pompe disease8:12–10:25

Con el tiempo, la acumulación de glucógeno provoca la lisis, o rotura, de los lisosomas. Los síntomas de la enfermedad de Pompe afectan al corazón, al músculo esquelético y al músculo liso.
De cara al examen, es importante recordar que el hallazgo más clásico es la cardiomegalia o la miocardiopatía hipertrófica, es decir, un corazón grande que no puede bombear la sangre con eficacia.
Una buena manera de recordar esto es que Pompe afecta a la bomba. En el músculo esquelético, la enfermedad causa macroglosia, o agrandamiento de la lengua, debilidad, bajo tono muscular, dolor con el ejercicio y dificultad para respirar o incluso insuficiencia respiratoria.
Y esa es la razón por la que la mayoría de los pacientes muere en los primeros 5 años de vida. Otras anomalías muy importantes son la dificultad para alimentarse, debido a que el músculo liso del tubo digestivo está dañado, lo que acaba provocando un retraso en el crecimiento.
El diagnóstico de la enfermedad de Pompe se realiza mediante pruebas genéticas, buscando mutaciones en el gen de la maltasa ácida.
Otras pruebas que pueden consolidar el diagnóstico son los niveles elevados de creatinina cinasa en sangre, que es una proteína que normalmente se encuentra en las células musculares y que se filtra a la sangre cuando éstas se destruyen.
Por último, una biopsia muscular con tinción ácida periódica de Schiff o PAS ayuda a identificar la acumulación de glucógeno en las vesículas lisosomale Para el tratamiento, está disponible la terapia de sustitución enzimática, lo que significa que se administra una inyección de maltasa ácida recombinante cada dos semanas.
La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo III también se conoce como enfermedad de Cori. Al igual que en la enfermedad de von Gierke, vamos a encontrar hipoglucemia, porque el hígado sigue siendo incapaz de liberar la glucosa del glucógeno al torrente sanguíneo.

Cori disease10:25–12:33

Sin embargo, recuerde que la hipoglucemia en la enfermedad de Cori suele ser más leve que la de la enfermedad de von Gierke Y es que la gluconeogénesis no se ve afectada.
Otra diferencia es que no es la glucosa-6-fosfato la que se acumula, por lo que no hay acidosis láctica ni hiperuricemi En cambio, la enfermedad de Cori tendrá una acumulación de glucógeno incompletamente descompuesto dentro del hígado y las células musculares Un hecho muy importante es que se puede buscar una acumulación de dextrinas límite que son productos intermedios de la descomposición del glucógeno con ramas cortas en sus extremos que no pueden ser degradadas.
Otra cosa a tener en cuenta es que puede haber una hipertrigliceridemia o hiperlipidemia leve debido a los niveles de insulina constantemente bajos.
En la actualidad, los síntomas de la enfermedad de Cori incluyen principalmente los asociados a los episodios leves de hipoglucemia, como la pérdida de conciencia, la debilidad, la sudoración o la palidez La hepatomegalia se desarrolla debido a la acumulación de glucógeno.
Con menor frecuencia, el músculo esquelético y el cardíaco también pueden verse afectados, dando lugar a hipotonía, intolerancia al ejercicio y miocardiopatía.
El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas, buscando la mutación en el gen que codifica la enzima desramificadora, junto con una biopsia de hígado o músculo con tinción PAS.
El tratamiento consiste en consumir una dieta rica en hidratos de carbono complejos. A diferencia de la enfermedad de von Gierke, no es necesario evitar los productos con fructosa y galactosa, ya que no hay problema con la glucosa-6-fosfato.
La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V, también conocida como la enfermedad de McArdle, es el resultado de la falta de glucógeno fosforilasa en el músculo esquelético, así que recordemos, McArdle para el músculo.
Esto significa que las células musculares no pueden descomponer el glucógeno en glucosa-1-fosfato para obtener glucosa. Sin embargo, es importante tener en cuenta que esto no provocará una hipoglucemia, ya que las células musculares no liberan glucosa en el torrente sanguíneo, sino que la guardan para sí mismas.

McArdle disease12:33–15:33

El problema es que no podrán utilizar ese glucógeno como energía, especialmente durante el ejercicio extenuante. En cambio, el glucógeno se va a acumular en las células musculares, provocando finalmente su muerte, lo que se conoce como rabdomiólisis.
Esto permitirá que su contenido celular se libere en el torrente sanguíneo. Las proteínas, como la mioglobina, acabarán extrayéndose en la orina, causando mioglobinuria Ahora bien, otra característica muy importante de la enfermedad de McArdle es que, después del ejercicio, los niveles de lactato se mantienen estables en la sangre venosa, en contraste con los niveles de amoníaco, que aumentarán normalmente Se cree que esto se debe a un aumento de la captación de lactato a través de una proteína llamada transportador de monocarboxilato, o MCT1, que se ha descubierto que está regulada positivamente en los músculos esqueléticos de los pacientes con McArdle Además, ese lactato podría ser realmente útil para esos músculos esqueléticos, ya que podrían convertirlo en piruvato y utilizarlo como fuente de energía alternativa.
Por otro lado, los niveles de amoníaco aumentan normalmente, probablemente porque el amoníaco es un subproducto de la vía de la adenilato cinasa, que proporciona otra vía alternativa para la producción de ATP.
Los síntomas de la enfermedad de McArdle son más prominentes durante el ejercicio extenuante e incluyen calambres musculares, cansancio y orina roja debido a la mioglobinuri Un signo revelador de la enfermedad de McArdle es el llamado "fenómeno del segundo aliento", que significa que los síntomas de cansancio muscular pueden mejorar después de unos 10 minutos de ejercicio.
Esto está probablemente relacionado con el aumento del flujo sanguíneo a los músculos durante el ejercicio, que les permite compensar la degradación del glucógeno obteniendo fuentes alternativas de energía, como los ácidos grasos y las proteínas.
Los pacientes también pueden experimentar arritmias debido a las alteraciones electrolíticas. El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas, buscando la mutación en el gen que codifica la enzima glucógeno fosforilasa del músculo esquelético.
También se puede realizar una biopsia muscular para mostrar la acumulación de glucógeno con una tinción PAS, así como la ausencia de miofosforilasa.
El tratamiento de la enfermedad de McArdle se centra, una vez más, en el consumo frecuente de hidratos de carbono complejos en la dieta.
Como breve resumen... La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I o enfermedad de von Gierke es el resultado de una deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, que afecta tanto a la glucogenolisis como a la gluconeogénesis en el hígado y los riñones.
Se presenta con hipoglucemia grave en ayunas, hiperlipidemia, hiperuricemia y acidosis láctica, así como grasa, mejillas redondeadas, vientre protuberante, hepatomegalia y renomegalia.
La enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II o enfermedad de Pompe, es el resultado de una deficiencia de maltasa ácida lisosomal, que afecta a los músculos cardíacos, esqueléticos y lisos, causando cardiomegalia, macroglosia, hipotonía, dificultad para respirar y alimentarse, y retraso en el crecimiento.

Review15:33–16:57

La enfermedad de almacenamiento de glucógeno de tipo III o enfermedad de Cori, resulta de una deficiencia de la enzima de desramificación, que afecta a la glucogenolisis en el hígado y el músculo, y puede presentarse con hipoglucemia leve e hiperlipidemia, así como hepatomegalia y miocardiopatía.
La enfermedad de almacenamiento de glucógeno de tipo V o enfermedad de McArdle, resulta de una deficiencia de glucógeno fosforilasa en los músculos esqueléticos Puede presentarse con debilidad muscular e intolerancia al ejercicio con un fenómeno de segundo aliento, mioglobinuria y arritmias debido a la hiperpotasemia y la hiperfosfatemia.
Manthos es el niño de 5 años que presentaba episodios recurrentes de pérdida de conocimiento. Así como sudoración y palidez, que empeoran durante el ayuno y mejoran después de las comidas, hallazgos clásicos de la hipoglucemia.
Tiene el típico aspecto físico de cara de muñeca, extremidades delgadas y abdomen protuberant Esto, combinado con la hepatomegalia a la palpación, y los estudios de laboratorio que muestran hipoglucemia, hipertrigliceridemia y acidosis láctica, apuntan a la enfermedad de von Gierke.
Las pruebas genéticas confirmaron la mutación en el gen de la glucosa-6-fosfatasa. Por otro lado, Becca, la niña de 3 meses, llegó con unos síntomas muy genéricos como dificultad para alimentarse, y retraso del desarrollo.

Summary16:57–17:18

Sin embargo, también tenía cardiomegalia, lo que combinado con los otros síntomas debería hacer sospechar de la enfermedad de Pompe.
El diagnóstico se confirmó con pruebas genéticas que demostraron un defecto en el gen de la maltasa ácida lisosomal.