Trastornos del colágeno: revisión de patología

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Case studies0:00–1:07

Un varón de 5 años, llamado Mateo, es llevado por su padre al servicio de urgencias por un dolor en el muslo derecho. La historia clínica anterior revela múltiples fracturas tras traumatismos menores.
En un interrogatorio posterior, el padre declara que Mateo ha estado experimentando una pérdida progresiva de la audición.
En la exploración física, usted observa que las escleróticas de Mateo tienen un color azulado. Entonces decide pedir una radiografía, que muestra una fractura del fémur derecho.
Más tarde atiende a Mary, una joven de 18 años, que acude quejándose de dolor en el hombro izquierdo tras tropezar durante un partido de baloncesto.
Menciona que ha tenido múltiples dislocaciones articulares desde la infancia, incluidas dos dislocaciones de codo en el último año.
Mary también ha notado que su piel se "estira" al tirar de ella, y parece magullarse con facilidad. Solicita entonces una radiografía, que revela una luxación anterior del hombro izquierdo.
Basándose en la presentación inicial, tanto Mateo como Mary parecen tener algún tipo de trastorno del colágeno. Empecemos con un poco de fisiología.

Pathophysiology1:07–3:33

Una información importante para sus exámenes es que hay cinco tipos principales de colágeno. El colágeno de tipo I se encuentra principalmente en la piel, la esclerótica, los dientes, los huesos, los tendones y los ligamentos.
El colágeno de tipo II abunda en el cartílago. El colágeno de tipo III está presente principalmente en las paredes de los vasos sanguíneos, así como en los órganos huecos, como los intestinos y el útero.
El colágeno de tipo IV se encuentra en la membrana basal de los glomérulos de los riñones, así como en el cristalino de los ojos y en la cóclea de los oídos internos.
Por último, el colágeno de tipo V está presente en la superficie de las células, el cabello y la placenta, así como en lugares donde se encuentra el colágeno de tipo I.Ahora bien, la síntesis del colágeno comienza cuando los genes del colágeno se transcriben del ADN al ARNm, que se traduce en una cadena alfa de aminoácidos, que consiste principalmente en secuencias repetitivas de glicina, prolina y lisina.
Algunos de estos residuos de prolina y lisina necesitarán ser hidroxilados, lo que significa que la enzima hidroxilasa añade grupos hidroxilo, dando lugar a la formación de hidroxiprolina e hidroxilisina.
Una información importante para sus exámenes es que la hidroxilasa requiere vitamina C, o ácido ascórbico, como cofactor.
Posteriormente, se añade glucosa o galactosa a los residuos de hidroxiprolina, en un proceso denominado glucosilación. A continuación, se forman enlaces de hidrógeno entre los grupos hidroxilo recién añadidos de las diferentes cadenas alfa, lo que finalmente da lugar a la reticulación de tres cadenas alfa juntas formando una triple hélice de procolágeno.
La triple hélice de procolágeno se secreta al espacio extracelular. En el espacio extracelular, las secuencias terminales N y C se recortan, formando tropocolágeno.
A continuación, la enzima lisil oxidasa, que utiliza el cobre como cofactor, reticula múltiples moléculas de tropocolágeno y da lugar a la formación de fibrillas de colágeno.Uno de los trastornos del colágeno más importantes para usted es la osteogenia imperfecta.
La causa más frecuente es una mutación autosómica dominante, lo que significa que un paciente solo necesita heredar una copia del gen mutado de uno de sus progenitores para desarrollar la enfermedad.

Osteogenesis imperfecta3:33–6:32

La mutación suele encontrarse en los genes COL1A1 o COL1A2 que codifican el colágeno de tipo I, lo que provoca una disminución de la producción de colágeno estructuralmente normal.
Con menor frecuencia, la mutación se produce en el gen que codifica la enzima hidroxilasa, lo que afecta a la unión de hidrógeno entre las cadenas alfa, dando lugar a una triple hélice de colágeno inestable.
En ambos casos, el resultado es un colágeno de tipo I más débil. Los signos y síntomas de la osteogenia imperfecta pueden recordarse fácilmente con el truco de memoria "los pacientes no pueden MORDER" (BITE en inglés).
La B significa hueso (bone en inglés), ya que los huesos en la osteogenia imperfecta son tan frágiles que los pacientes experimentan fracturas recurrentes y múltiples durante la infancia, que se producen incluso con traumatismos mínimos.
Por eso la osteogenia imperfecta también se conoce como enfermedad de los huesos frágiles. Recuerde que en cualquier caso de un niño con múltiples fracturas también debe considerar el abuso infantil y buscar otras pistas, como antecedentes de enfermedades de transmisión sexual o lesiones repetidas con explicaciones inconsistentes o inadecuadas.
También hay que fijarse en el comportamiento del niño, como el miedo al cuidador, así como en el examen clínico, como hematomas y quemaduras en lugares y patrones extraños.
En cambio, la osteogenia imperfecta también puede presentar deformidades óseas, como piernas arqueadas. La I de BITE suena a ojo (eye en inglés), donde la esclerótica se vuelve más fina y transparente.
Esto facilita la visión de las venas coroideas subyacentes, lo que confiere a la esclerótica un color azul y es muy importante.
La T significa dientes (Teeth), donde la erosión de la dentina conduce a dientes quebradizos que también son de color parduzco o amarillo.
Por último, la E significa oído (ear), ya que el crecimiento anormal de los huesecillos óseos del oído medio puede provocar una pérdida de audición conductiva.
Para diagnosticar la osteogenia imperfecta, se puede realizar un estudio radiográfico del esqueleto en busca de fracturas.
La confirmación llega con las pruebas genéticas, al buscar mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2. El tratamiento de la osteogenia imperfecta se centra en disminuir el riesgo de fracturas, lo que podría implicar evitar actividades como los deportes de contacto.
Además, pueden utilizarse medicamentos como los bisfosfonatos para disminuir la resorción ósea y aumentar el grosor del hueso.
El siguiente trastorno del colágeno es el síndrome de Ehlers-Danlos, causado por mutaciones en determinados genes que regulan el proceso de entrecruzamiento de las moléculas de tropocolágeno, lo que da lugar a fibrillas de colágeno inestables.

Ehlers-Danlos syndrome6:32–10:31

Para sus pruebas, recuerde que la mayoría de estas mutaciones se heredan de forma autosómica dominante. Pero tenga en cuenta que algunas mutaciones pueden heredarse de forma autosómica recesiva, en cuyo caso el paciente necesitará heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.
Actualmente, en función de la mutación específica y del tipo de colágeno afectado, el síndrome de Ehlers-Danlos puede clasificarse en varios tipos.
Recuerde que el más común es el tipo hipermóvil, en el que se desconoce la mutación genética subyacente y el tipo de colágeno afectado.
Lo único que hay que tener en cuenta es que suele afectar a las articulaciones. Después está el tipo clásico de síndrome de Ehlers-Danlos, causado por una mutación en los genes COL5A1 o COL5A2, que codifican el colágeno de tipo V y, por tanto, afectan a la piel, los huesos, los tendones y los ligamentos.
A continuación está el tipo vascular, que resulta de una mutación en el gen COL3A1 que codifica el colágeno de tipo III, por lo que afecta principalmente a los vasos sanguíneos, los intestinos y el útero.
Dependiendo del tipo específico de Ehlers-Danlos, ciertos síntomas pueden predominar o variar en su gravedad. Sin embargo, hay que tener en cuenta que algunos síntomas pueden observarse en todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos, incluidos síntomas musculoesqueléticos como la escoliosis o el aumento de la curvatura de la columna vertebral, así como articulaciones hipermóviles que pueden moverse más allá de un rango normal, lo que puede dar lugar a luxaciones articulares recurrentes y lesiones articulares y, en última instancia, provocar una artrosis precoz.
Otro hallazgo de alto rendimiento es la hiperextensibilidad de la piel, junto con la fácil aparición de hematomas y las frecuentes laceraciones cutáneas.
Además, tenga en cuenta que las personas con síndrome de Ehlers-Danlos son más propensas a desarrollar hernias abdominales, en las que parte de un órgano abdominal sobresale a través de la pared abdominal, así como prolapso de órganos pélvicos, en los que el útero o el recto se salen de su sitio y sobresalen por la vagina o el ano, respectivamente.
También aumenta el riesgo de rotura espontánea de órganos internos, como el útero o el intestino. En el sistema cardiovascular, el síndrome de Ehlers-Danlos predispone clásicamente al prolapso de la válvula mitral, que es cuando la válvula mitral se vuelve flácida y sobresale hacia la aurícula izquierda durante la sístole.
También aumenta el riesgo de dilatación de la raíz aórtica, que puede evolucionar a aneurismas aórticos o bolsas anormales, así como de disección aórtica, en la que la pared interna, o íntima, se desgarra, dejando pasar la sangre a un falso lumen en la pared del vaso.
Eso es importante tenerlo en cuenta, ya que puede provocar una rotura aórtica, que es un desgarro de espesor total que causa hemorragias internas y puede poner en peligro la vida.
Por otra parte, las arterias del cerebro pueden desarrollar aneurismas en forma de bayas o sacos (saculares), que también son especialmente frecuentes entre los pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos.
Y lo que es muy importante es que los aneurismas saculares pueden ser propensos a la rotura, lo que potencialmente conduce a una hemorragia subaracnoidea, que es el sangrado entre la aracnoides y la piamadre, la capa más interna de las meninges que cubren el cerebro.El diagnóstico del síndrome de Ehlers-Danlos puede confirmarse mediante una prueba genética, que busca la mutación en uno de los genes del colágeno.
Por desgracia, el síndrome de Ehlers-Danlos no tiene cura, por lo que el tratamiento principal es de apoyo y puede incluir fisioterapia, así como instrumentos ortopédicos como corsés, una silla de ruedas y escayolas.Examinaremos ahora la enfermedad de Menkes, que está causada por una mutación en el gen ATP7A, que se encuentra en el cromosoma X.
Así pues, la enfermedad de Menkes es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, lo que significa que los varones biológicos portadores de una mutación del gen ATP7A en su cromosoma X padecerán la enfermedad.
Por otro lado, las mujeres poseen dos cromosomas X, por lo que, aunque tengan un gen ATP7A defectuoso en un cromosoma, siguen teniendo otro funcional.
Ahora bien, el gen ATP7A codifica una proteína denominada ATPasa transportadora de cobre, presente en la superficie basal de los enterocitos que recubren el intestino.

Menkes disease10:31–13:50

Normalmente, una vez que los enterocitos absorben el cobre, esta ATPasa ayuda a transportarlo a través de los enterocitos a la sangre.
En la enfermedad de Menkes, la ATPasa transportadora de cobre es defectuosa, por lo que el cobre absorbido queda atrapado en los enterocitos y no puede llegar a la sangre, lo que provoca una deficiencia de cobre.
Asegúrese de no confundir la enfermedad de Menkes con la enfermedad de Wilson, causada por una mutación del gen ATP7B. Este codifica una proteína responsable de la excreción de cobre del organismo, lo que en cambio conduce a la acumulación de cobre en distintos órganos, como el hígado y el cerebro.
Una forma inteligente de recordarlo es pensar que la ATP7A provoca ausencia (en inglés: absence) de cobre, mientras que la ATP7B provoca acumulación (en inglés: build-up) de cobre.La deficiencia de cobre afecta a varias enzimas que dependen del cobre para funcionar correctamente.
Una enzima de alto rendimiento es la lisil oxidasa, que normalmente reticula múltiples moléculas de tropocolágeno formando fuertes fibrillas de colágeno.
Cuando no hay suficiente cobre, la lisil oxidasa no puede funcionar normalmente, y el resultado será una síntesis defectuosa de colágeno.
Otra enzima muy importante es la tirosinasa, necesaria para que los melanocitos produzcan melanina. Los síntomas de la enfermedad de Menkes suelen aparecer al principio de la infancia e incluyen osteoporosis, o baja densidad ósea, así como retraso del crecimiento.
Otros síntomas de alto rendimiento pueden ser la hipopigmentación cutánea, en la que la piel aparece de color más claro o completamente blanca, así como el cabello ensortijado y quebradizo.
Por último, las personas con enfermedad de Menkes pueden presentar síntomas neurológicos, como retraso en el desarrollo, convulsiones, hipotonía o bajo tono muscular, y un mayor riesgo de aneurismas cerebrales, que podrían romperse y provocar una hemorragia intracraneal.El diagnóstico de la enfermedad de Menkes comienza con análisis de sangre, que muestran valores bajos de cobre y de su proteína portadora, la ceruloplasmina.
Además, pruebas de imagen, como la resonancia magnética cerebral, pueden mostrar atrofia cerebral, mientras que una radiografía del esqueleto mostraría una disminución generalizada de la densidad ósea.
También se pueden realizar pruebas genéticas para confirmar la mutación del gen ATP7A.El tratamiento de la enfermedad de Menkes se centra en la administración de suplementos de cobre por vía intravenosa o subcutánea, así como en el control de los síntomas neurológicos con medicamentos y fisioterapia.
El síndrome de Alport afecta al colágeno de tipo IV, que se encuentra principalmente en la membrana basal de los glomérulos de los riñones, el cristalino de los ojos y la cóclea de los oídos internos.
Está causado por una mutación en el gen que codifica el colágeno de tipo IV. En la mayoría de los casos, la enfermedad es dominante ligada al cromosoma X, lo que significa que tanto los varones biológicos como las mujeres portadoras de la mutación padecerán la enfermedad.
Ahora bien, en los glomérulos de los riñones, el colágeno de tipo IV defectuoso provoca el adelgazamiento y la rotura de la membrana basal, lo que puede permitir que los eritrocitos pasen directamente de los capilares a la orina, provocando hematuria.
Con el tiempo, los glomérulos siguen deteriorándose y empiezan a pasar por el filtro cantidades excesivas de proteínas, lo que provoca proteinuria.
En última instancia, las personas pueden desarrollar una insuficiencia renal progresiva, que también puede predisponer a la hipertensión o al aumento de la presión arterial.

Alport syndrome 13:50–16:50

Recuerde que estas manifestaciones se ajustan al patrón del síndrome nefrítico.Al mismo tiempo, en los ojos, el colágeno de tipo IV defectuoso en la cápsula anterior del cristalino afecta a su capacidad para mantener la forma del cristalino, lo que da lugar al lenticono anterior, en el que la parte central del cristalino empieza a empujar hacia la cámara anterior.
Otras manifestaciones oculares incluyen la luxación del cristalino, así como la retinopatía, que aparece como manchas blancas o amarillas alrededor de la mácula.
En cuanto al oído interno, el colágeno defectuoso de la cóclea afecta progresivamente a la transmisión del sonido al cerebro.
Los principales síntomas del síndrome de Alport incluyen la hematuria, que puede ser macroscópica, en la que la sangre en la orina puede verse a simple vista, o microscópica, que solo puede verse al microscopio.
Otros síntomas son visión borrosa y pérdida progresiva de audición neurosensorial.El diagnóstico del síndrome de Alport suele basarse en una biopsia renal.
Recuerde que en la microscopia electrónica, la membrana basal glomerular aparecerá irregularmente delgada en algunas zonas, pero también hay zonas en las que la membrana basal glomerular es más gruesa.
Esto crea una apariencia de "tejido de cesta". El diagnóstico puede confirmarse con pruebas genéticas para buscar la mutación del colágeno de tipo IV.El tratamiento del síndrome de Alport incluye medicamentos, como los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o IECA, o los antagonistas de los receptores de angiotensina o ARA, que pueden ayudar a prevenir la progresión a insuficiencia renal.
En casos graves, sin embargo, puede ser necesaria la diálisis o incluso el trasplante de riñón. El lenticono anterior puede tratarse con la sustitución del cristalino.Otro trastorno que afecta al colágeno de tipo IV es el síndrome de Goodpasture, pero hay que tener en cuenta que no es genético.
Es una reacción de hipersensibilidad de tipo II en la que los autoanticuerpos se dirigen contra el colágeno de tipo IV que se encuentra en la membrana basal de los glomérulos de los riñones, pero también de los alvéolos pulmonares.
En cualquier caso, esto conduce a la activación del sistema del complemento, lo que provoca una fuerte respuesta inflamatoria y daños generalizados.Los síntomas más característicos del síndrome de Goodpasture incluyen una disminución de la función renal que conduce a hematuria macroscópica e hipertensión, que de nuevo se ajustan al patrón del síndrome nefrítico.
Para diferenciarlo del síndrome de Alport, hay que tener en cuenta que el síndrome de Goodpasture también se presenta con dificultad respiratoria, tos y hemoptisis, o tos con sangre.
El diagnóstico del síndrome de Goodpasture se basa una vez más en una biopsia renal. Así pues, lo que veremos en el microscopio óptico es una forma de luna creciente, o en semilunas, en el espacio de Bowman, que está formado principalmente por fibrina y células plasmáticas, así como por células epiteliales parietales, monocitos y macrófagos.

Goodpasture syndrome16:50–18:35

Otra cosa que se debe tener en cuenta es que el patrón de inmunofluorescencia será lineal, ya que los anticuerpos se unen al colágeno de la membrana basal glomerular.Para el tratamiento del síndrome de Goodpasture pueden ser útiles los fármacos inmunoepresores, así como la plasmaféresis, que consiste en filtrar la porción plasmática de la sangre para eliminar los anticuerpos antimembrana basal glomerular.
El último tema que vamos a tratar son las cicatrices hipertróficas y queloides. Normalmente, la cicatrización de heridas comienza con una fase inflamatoria, en la que células inflamatorias como los macrófagos eliminan patógenos y restos.
A continuación se produce una fase proliferativa, en la que el factor de crecimiento endotelial vascular, o VEGF, provoca la formación de nuevos vasos sanguíneos, mientras que el factor de crecimiento transformante beta, o TGF-β, estimula los fibroblastos para que proliferen y produzcan colágeno de tipo III.
Por último, está la fase de remodelación, en la que el colágeno de tipo III es sustituido por colágeno de tipo I y se forma una cicatriz para aumentar la resistencia a la tracción de la herida.
Una vez cumplida la misión, los fibroblastos disminuyen su actividad y su producción de colágeno.Ahora bien, en las cicatrices hipertróficas y queloides hay una respuesta excesiva del tejido a la lesión, lo que provoca una proliferación excesiva de fibroblastos y una sobreproducción de colágeno.
La razón no se conoce con exactitud, pero se cree que se debe al aumento de los valores de VEGF y TGF-β. Ahora bien, las cicatrices hipertróficas no tienen predisposición genética, por lo que un dato de alto rendimiento es que pueden aparecer en todas las razas.

Hypertrophic and keloid scar18:35–21:38

Por el contrario, recuerde que en las cicatrices queloides también parece influir la genética, y suelen ser más frecuentes en pacientes de ascendencia africana y asiática.Las cicatrices hipertróficas se desarrollan normalmente debido a la sobreproducción de colágeno de tipo IIl en sitios de heridas quirúrgicas, quemaduras o laceración.
Lo que es muy importante es que las cicatrices hipertróficas suelen permanecer confinadas a los bordes de la herida y progresan durante un periodo de 6 meses, al que suele seguir una regresión espontánea.Por otro lado, en las cicatrices queloides hay una sobreproducción masiva de colágeno de tipo I y III, incluso después de lesiones cutáneas menores, como la perforación del lóbulo de la oreja.
Lo que puede ayudarle a diferenciarlas de las cicatrices hipertróficas es que las cicatrices queloides suelen extenderse más allá de los límites de la herida y no remiten por sí solas.
El diagnóstico es principalmente clínico, pero, si se realiza una biopsia de piel, las cicatrices hipertróficas contendrán fibras de colágeno de tipo I bien organizadas, que se disponen paralelas entre sí, mientras que, en las cicatrices queloides, las fibras de colágeno de tipo I y III aparecerán en un patrón desorganizado.El tratamiento de las cicatrices hipertróficas y queloides consiste en inyectar corticoides en la cicatriz, lo que puede reducir el dolor y el prurito.
Las cicatrices pueden eliminarse mediante crioterapia, que utiliza nitrógeno líquido, así como terapia láser o cirugía. Tenga en cuenta que es poco probable que las cicatrices hipertróficas reaparezcan tras el tratamiento, pero el riesgo de reaparición de cicatrices queloides tras el tratamiento es elevado.
Y ahora, un resumen rápido: en la osteogenia imperfecta, existen mutaciones que provocan una disminución o debilitamiento del colágeno de tipo I, que se presenta con fracturas óseas recurrentes, dientes débiles, escleróticas azules y pérdida de audición conductiva.
El síndrome de Ehler-Danlos está causado por mutaciones que alteran el entrecruzamiento del tropocolágeno, dando lugar a fibrillas de colágeno inestables.
Los síntomas incluyen hipermovilidad articular, hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, hernias y prolapso de órganos pélvicos, prolapso de la válvula mitral y aneurismas.
A continuación, la enfermedad de Menkes está causada por una mutación en el gen ATP7A, que codifica la ATPasa transportadora de cobre, lo que provoca una deficiencia de cobre, que es importante para la síntesis de colágeno.
Las manifestaciones incluyen osteoporosis, retraso del crecimiento, piel hipopigmentada y cabello quebradizo, así como síntomas neurológicos, como retraso del desarrollo, convulsiones e hipotonía.
El síndrome de Alport se produce debido a una mutación en el colágeno de tipo IV y provoca lenticono anterior e hipoacusia neurosensorial progresiva, y síndrome nefrítico, que se manifiesta con hematuria, insuficiencia renal progresiva e hipertensión.
Por otro lado, el síndrome de Goodpasture es el resultado de autoanticuerpos dirigidos contra el colágeno de tipo IV y causa síndrome nefrítico, así como dificultad respiratoria, tos y hemoptisis.

Review21:38–23:21

Por otra parte, las cicatrices hipertróficas y queloides son el resultado de la sobreproducción de colágeno durante la cicatrización de las heridas.
Por lo general, las cicatrices hipertróficas se limitan a los bordes de la herida y suelen remitir espontáneamente. En cambio, las cicatrices queloides se extienden más allá de los límites de la herida y no remiten por sí solas.
Las cicatrices queloides son más frecuentes en personas de ascendencia africana y asiática. Volvamos a nuestros pacientes.
Mateo es un niño de 5 años que presenta fractura femoral derecha y tiene antecedentes de fracturas múltiples tras traumatismos menores.
Estos hallazgos, junto con el hecho de que experimenta una pérdida de audición progresiva, deberían hacerle pensar en la osteogenia imperfecta.
Sin embargo, la mayor pista son las escleróticas de color azul que se encuentran en la exploración física. El diagnóstico se confirmó mediante pruebas genéticas, que revelaron mutaciones en COL1A1.
Por otro lado, Mary es una chica de 18 años que presenta una luxación anterior del hombro izquierdo y tiene antecedentes de múltiples luxaciones articulares desde la infancia.
Esto indica que Mary tiene articulaciones hipermóviles. Además, Mary presenta hiperextensibilidad cutánea y facilidad para los hematomas.
La combinación de estos factores hace que este sea un caso bastante claro de síndrome de Ehlers-Danlos.** EWLINE**