Trastornos peroxisomales: revisión de la patología

Emmanuel, un niño de 8 meses, es traído a la clínica debido a repetidos episodios de movimientos espasmódicos y pérdida de conciencia durante los últimos meses.

Sus padres también están preocupados porque cojea al levantarlo, y tiende a inclinar la cabeza hacia atrás o hacia un lado.

En la exploración física, el médico repara en que tiene la cara plana con un puente nasal ancho, y al palpar el abdomen, el hígado aparece agrandado.

Justo después de él entra Arletta, de 17 años.

Se queja de que, recientemente, ha empezado a tener dificultades para ver con claridad por la noche.

También ha notado la piel inusualmente seca, y no parece mejorar con la crema hidratante.

En la exploración física se observan manchas cutáneas ásperas y escamosas por todo el cuerpo.

También se aprecia que los dos cuartos dedos del pie son más cortos de lo normal, y se confirma que es un rasgo congénito.

Por último, está George, de 32 años, que acude con antecedentes de 6 meses de astenia progresiva y pérdida de peso.

Su mujer también ha notado recientemente que, en ocasiones, arrastra las palabras.

Al preguntarle más, George confiesa de mala gana que ha tenido dificultades para mantener la erección.

La exploración revela una presión arterial baja, junto con un aumento de la pigmentación de la piel, principalmente alrededor de la mucosa oral, los pliegues palmares y los nudillos.

Según la presentación inicial, Emmanuel, Arletta y George parecen tener algún tipo de trastorno peroxisomal.

Primero, un breve repaso de la fisiología.

Los peroxisomas son orgánulos celulares que neutralizan los radicales libres, unas moléculas con un electrón no desapareado que pueden dañar las células al oxidar los lípidos, las proteínas e incluso el ADN.

Cuando los radicales libres entran en los peroxisomas, una enzima llamada oxidasa los convierte en peróxido de hidrógeno o H2O2.

Pero como el peróxido de hidrógeno sigue siendo peligroso, existe otra enzima, llamada catalasa, que lo convierte de forma segura en agua y oxígeno.

Otra acción al alcance de la catalasa es el uso de ese peróxido de hidrógeno para descomponer sustancias tóxicas como el etanol y el formaldehído.

Por eso, es de esperar que las células del hígado tengan más peroxisomas que la mayoría de las demás células del cuerpo.

Los peroxisomas también desempeñan un papel importante en dos tipos de oxidación de los ácidos grasos: la beta-oxidación, en la que los ácidos grasos lineales denominados ácidos grasos de cadena muy larga, o AGCL, y los ácidos grasos de cadena media, o AGCM, se descomponen en cadenas progresivamente más pequeñas, y la alfa-oxidación, en la que los ácidos grasos de cadena ramificada se descomponen en lineales, que pueden someterse a la beta-oxidación.

Es importante saber que la alfa-oxidación tiene lugar exclusivamente en los peroxisomas, mientras que la beta-oxidación también puede producirse en las mitocondrias.

Es importante recordar que los peroxisomas son responsables de la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, mientras que las mitocondrias solo pueden trabajar con los ácidos grasos de cadena media.

Lo que sucede es que uno de los subproductos de la alfa-oxidación y beta-oxidación es el peróxido de hidrógeno, por lo que la catalasa se utiliza una vez más para convertirlo en agua y oxígeno.

Por último, los peroxisomas también participan en la descomposición de los aminoácidos y en la producción de colesterol, sales biliares y plasmalógeno, un fosfolípido que se encuentra especialmente en la membrana celular de las neuronas.

El primer trastorno peroxisomal que analizaremos es el síndrome de Zellweger.

Está causado por una mutación en los genes PEX, que codifican las peroxinas.

El síndrome de Zellweger es autosómico recesivo, lo que significa que una persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.

Normalmente, las peroxinas son proteínas necesarias para la formación de los peroxisomas.

Ahora bien, en el síndrome de Zellweger, los peroxisomas no pueden ensamblarse, por lo que las células son incapaces de descomponer los AGCML, los ácidos grasos de cadena ramificada, los aminoácidos y las sustancias tóxicas como el etanol y el formaldehído.

Como resultado, estos terminan por acumularse en múltiples órganos y tejidos, entre ellos los tejidos faciales, el hígado y el sistema nervioso.

Se trata de un dato muy importante.

Al mismo tiempo, los plasmalógenos no pueden sintetizarse, lo que perjudica aún más la función del sistema nervioso.

Los signos y síntomas varían según el tejido afectado.

Por lo tanto, si se trata de los tejidos faciales, puede apreciarse una cara plana con pliegues epicánticos, puente nasal ancho y fontanela anterior grande.

Estos rasgos suelen ser evidentes poco después del nacimiento.

Otro hallazgo de gran interés es la hepatomegalia, que significa que el hígado puede aumentar de tamaño y a veces volverse cirrótico o ser sustituido por tejido fibroso.

Esta evolución puede afectar a la capacidad del hígado para conjugar la bilirrubina, por lo que el aumento de la bilirrubina no conjugada se acumula en la sangre y provoca ictericia o coloración amarilla de la piel y la esclerótica.

Si el sistema nervioso está afectado, los síntomas pueden incluir debilidad muscular, crisis convulsivas, pérdida de visión o audición, junto con hipotonía o tono muscular reducido, e hiporreflexia o disminución de los reflejos tendinosos profundos.

En una pregunta de examen, estos bebés suelen describirse como "flojos" o con aspecto de muñecos de trapo, lo que significa que muestran cojera y no pueden controlar los músculos de la cabeza y el cuello; así, su cabeza se inclina hacia delante, hacia atrás o hacia un lado, mientras que sus brazos y piernas cuelgan.

Con el tiempo, el problema puede progresar a graves dificultades respiratorias y de alimentación que, si no se tratan, evolucionan hasta la muerte en los primeros años de vida.

El diagnóstico del síndrome de Zellweger comienza con análisis de sangre que muestran concentraciones elevadas de AGCML, y se confirma mediante pruebas genéticas de los genes PEX.

Por desgracia, actualmente no existe ninguna cura para la enfermedad.

La siguiente es la enfermedad de Refsum, un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen PHYH que codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa.

Esta enzima interviene normalmente en la alfa-oxidación de un ácido graso de cadena ramificada llamado ácido fitánico, que lo convierte en ácido pristánico.

Así, sin esta enzima, el ácido fitánico se acumula principalmente en el sistema nervioso, la retina, la piel y los huesos.

Por otra parte, los síntomas neurológicos comunes incluyen ataxia o dificultad con la coordinación y el movimiento, así como neuropatía periférica, que puede manifestarse como ardor, hormigueo, pinchazos y dolor en las manos y los pies.

Los daños en el nervio olfativo también pueden provocar anosmia o pérdida de olfato, mientras que en el nervio acústico causan problemas de audición y acúfenos.

En cuanto a los ojos, lo que hay que saber es que la enfermedad de Refsum está asociada a las cataratas, entendidas como la opacificación del cristalino, así como a la retinosis pigmentaria.

Esta afección se denomina así por el patrón de manchas oscuras en forma de espícula que son visibles alrededor de la mácula de la retina en una exploración fundoscópica.

Un hecho de gran interés es que los primeros síntomas de la retinosis pigmentaria son la ambliopía nocturna y la pérdida de la visión periférica; en fases avanzadas pasa a afectar a la visión central.