Trastornos peroxisomales: revisión de la patología

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Case study0:00–1:31

Emmanuel, un niño de 8 meses, es traído a la clínica debido a repetidos episodios de movimientos espasmódicos y pérdida de conciencia durante los últimos meses.
Sus padres también están preocupados porque cojea al levantarlo, y tiende a inclinar la cabeza hacia atrás o hacia un lado.
En la exploración física, el médico repara en que tiene la cara plana con un puente nasal ancho, y al palpar el abdomen, el hígado aparece agrandado.
Justo después de él entra Arletta, de 17 años. Se queja de que, recientemente, ha empezado a tener dificultades para ver con claridad por la noche.
También ha notado la piel inusualmente seca, y no parece mejorar con la crema hidratante. En la exploración física se observan manchas cutáneas ásperas y escamosas por todo el cuerpo.
También se aprecia que los dos cuartos dedos del pie son más cortos de lo normal, y se confirma que es un rasgo congénito.
Por último, está George, de 32 años, que acude con antecedentes de 6 meses de astenia progresiva y pérdida de peso. Su mujer también ha notado recientemente que, en ocasiones, arrastra las palabras.
Al preguntarle más, George confiesa de mala gana que ha tenido dificultades para mantener la erección. La exploración revela una presión arterial baja, junto con un aumento de la pigmentación de la piel, principalmente alrededor de la mucosa oral, los pliegues palmares y los nudillos.
Según la presentación inicial, Emmanuel, Arletta y George parecen tener algún tipo de trastorno peroxisomal. Los peroxisomas son orgánulos celulares que neutralizan los radicales libres, unas moléculas con un electrón no desapareado que pueden dañar las células al oxidar los lípidos, las proteínas e incluso el ADN.

Physiology1:31–4:03

Cuando los radicales libres entran en los peroxisomas, una enzima llamada oxidasa los convierte en peróxido de hidrógeno o H2O2.
Pero como el peróxido de hidrógeno sigue siendo peligroso, existe otra enzima, llamada catalasa, que lo convierte de forma segura en agua y oxígen Otra acción al alcance de la catalasa es el uso de ese peróxido de hidrógeno para descomponer sustancias tóxicas como el etanol y el formaldehído Por eso, es de esperar que las células del hígado tengan más peroxisomas que la mayoría de las demás células del cuerpo.
Los peroxisomas también desempeñan un papel importante en dos tipos de oxidación de los ácidos grasos: la beta-oxidación, en la que los ácidos grasos lineales denominados ácidos grasos de cadena muy larga, o AGCL, y los ácidos grasos de cadena media, o AGCM, se descomponen en cadenas progresivamente más pequeñas, y la alfa-oxidación, en la que los ácidos grasos de cadena ramificada se descomponen en lineales, que pueden someterse a la beta-oxidación.
Es importante saber que la alfa-oxidación tiene lugar exclusivamente en los peroxisomas, mientras que la beta-oxidación también puede producirse en las mitocondrias.
Es importante recordar que los peroxisomas son responsables de la beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga, mientras que las mitocondrias solo pueden trabajar con los ácidos grasos de cadena medi Lo que sucede es que uno de los subproductos de la alfa-oxidación y beta-oxidación es el peróxido de hidrógeno, por lo que la catalasa se utiliza una vez más para convertirlo en agua y oxígeno.
Por último, los peroxisomas también participan en la descomposición de los aminoácidos y en la producción de colesterol, sales biliares y plasmalógeno, un fosfolípido que se encuentra especialmente en la membrana celular de las neuronas.

Zellweger syndrome4:03–6:55

El primer trastorno peroxisomal que analizaremos es el síndrome de Zellweger. Está causado por una mutación en los genes PEX, que codifican las peroxinas.
El síndrome de Zellweger es autosómico recesivo, lo que significa que una persona necesita heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.
Normalmente, las peroxinas son proteínas necesarias para la formación de los peroxisomas. Ahora bien, en el síndrome de Zellweger, los peroxisomas no pueden ensamblarse, por lo que las células son incapaces de descomponer los AGCML, los ácidos grasos de cadena ramificada, los aminoácidos y las sustancias tóxicas como el etanol y el formaldehído.
Como resultado, estos terminan por acumularse en múltiples órganos y tejidos, entre ellos los tejidos faciales, el hígado y el sistema nervioso.
Se trata de un dato muy importante. Al mismo tiempo, los plasmalógenos no pueden sintetizarse, lo que perjudica aún más la función del sistema nervioso.
Los signos y síntomas varían según el tejido afectado. Por lo tanto, si se trata de los tejidos faciales, puede apreciarse una cara plana con pliegues epicánticos, puente nasal ancho y fontanela anterior grand Estos rasgos suelen ser evidentes poco después del nacimiento.
Otro hallazgo de gran interés es la hepatomegalia, que significa que el hígado puede aumentar de tamaño y a veces volverse cirrótico o ser sustituido por tejido fibroso.
Esta evolución puede afectar a la capacidad del hígado para conjugar la bilirrubina, por lo que el aumento de la bilirrubina no conjugada se acumula en la sangre y provoca ictericia o coloración amarilla de la piel y la esclerótica.
Si el sistema nervioso está afectado, los síntomas pueden incluir debilidad muscular, crisis convulsivas, pérdida de visión o audición, junto con hipotonía o tono muscular reducido, e hiporreflexia o disminución de los reflejos tendinosos profundos.
En una pregunta de examen, estos bebés suelen describirse como "flojos" o con aspecto de muñecos de trapo, lo que significa que muestran cojera y no pueden controlar los músculos de la cabeza y el cuello; así, su cabeza se inclina hacia delante, hacia atrás o hacia un lado, mientras que sus brazos y piernas cuelgan.
Con el tiempo, el problema puede progresar a graves dificultades respiratorias y de alimentación que, si no se tratan, evolucionan hasta la muerte en los primeros años de vida.
El diagnóstico del síndrome de Zellweger comienza con análisis de sangre que muestran concentraciones elevadas de AGCML, y se confirma mediante pruebas genéticas de los genes PE Por desgracia, actualmente no existe ninguna cura para la enfermedad.
La siguiente es la enfermedad de Refsum, un trastorno autosómico recesivo causado por una mutación en el gen PHYH que codifica la fitanoil-CoA hidroxilasa.

Refsum disease6:55–9:50

Esta enzima interviene normalmente en la alfa-oxidación de un ácido graso de cadena ramificada llamado ácido fitánico, que lo convierte en ácido pristánico.
Así, sin esta enzima, el ácido fitánico se acumula principalmente en el sistema nervioso, la retina, la piel y los huesos.
Por otra parte, los síntomas neurológicos comunes incluyen ataxia o dificultad con la coordinación y el movimiento, así como neuropatía periférica, que puede manifestarse como ardor, hormigueo, pinchazos y dolor en las manos y los pies.
Los daños en el nervio olfativo también pueden provocar anosmia o pérdida de olfato, mientras que en el nervio acústico causan problemas de audición y acúfenos.
En cuanto a los ojos, lo que hay que saber es que la enfermedad de Refsum está asociada a las cataratas, entendidas como la opacificación del cristalino, así como a la retinosis pigmentari Esta afección se denomina así por el patrón de manchas oscuras en forma de espícula que son visibles alrededor de la mácula de la retina en una exploración fundoscópic Un hecho de gran interés es que los primeros síntomas de la retinosis pigmentaria son la ambliopía nocturna y la pérdida de la visión periférica; en fases avanzadas pasa a afectar a la visión central.
Por otra parte, las manifestaciones cutáneas incluyen la ictiosis, que se refiere a una piel seca y escamosa "como un pez".
Por último, si los huesos están afectados puede haber displasia epifisaria, o desarrollo anómalo de las epífisis, que son los extremos de los huesos largos como el fémur.
Otro signo revelador es el acortamiento del cuarto dedo del pie. El diagnóstico de la enfermedad de Refsum se basa en la detección de valores elevados de ácido fitánico en la sangre.
En una biopsia de piel, un hallazgo clásico son las vacuolas lipídicas en las células epidérmicas de las capas basal y suprabasal.
También se puede observar hiperqueratosis, o engrosamiento del estrato córneo, una fina capa granular y acantosis, o aumento de grosor del estrato espinoso.
Por último, el diagnóstico se confirma con pruebas genéticas para buscar mutaciones en el gen PHYH. El tratamiento se centra en la reducción del consumo dietético de alimentos ricos en ácido fitánico, como el pescado, el cordero, la carne de vacuno y los productos lácteos.
La plasmaféresis también puede ser beneficiosa para filtrar el exceso de ácido fitánico de la sangre. Está causada por una mutación en el gen ABCD1, que se encuentra en el cromosoma X Por lo tanto, hay que tener en cuenta que la adrenoleucodistrofia es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, lo que significa que los hombres portadores de una mutación del gen ABCD1 en su cromosoma X padecerán la enfermeda Por otro lado, las mujeres poseen dos cromosomas X, por lo que aunque tengan un gen BTK defectuoso en un cromosoma, siguen teniendo otro funcional.

Adrenoleukodystrophy9:50–13:24

No obstante, el 85% de las mujeres portadoras presentan valores más altos de AGCML y la mitad experimentan síntomas. El gen ABCD1 codifica una proteína llamada ALD.
ALD es un transportador incrustado en la membrana de los peroxisomas, que permite la entrada de ácidos grasos de cadena muy larga en dichos peroxisomas.
Sin una proteína ALD que funcione, los AGCML no tienen forma de entrar en los peroxisomas para ser descompuestos, por lo que acaban acumulándose en el interior de las célul Esto afecta especialmente a las células de la corteza suprarrenal, haciendo que segreguen menos hormonas esteroides, así como a las células de Leydig de los testículos, que segregarán menos testosterona.
Al mismo tiempo, la acumulación de AGCML en las células productoras de mielina en la materia blanca del encéfalo puede dar lugar a la desmielinización y al deterioro de la transmisión de los impulsos nerviosos.
Los síntomas de la adrenoleucodistrofia pueden aparecer en cualquier momento entre la infancia y la edad adulta, e incluyen una combinación de síntomas suprarrenales, de afectación testicular y neurológicos Este es un dato muy importante.
Los síntomas suprarrenales incluyen aspectos como astenia, la disminución del apetito, la hipotensión y la hiperpigmentación o incremento de la pigmentación de la piel, especialmente alrededor de la mucosa oral, los pliegues palmares y los nudillos.
En casos graves, puede producirse una evolución a una insuficiencia suprarrenal aguda, con resultado de confusión, mareos, fiebre, dolor abdominal o dolor en fosa renal, vómitos, diarrea y síncope.
Este cuadro puede ser mortal. Las personas con adrenoleucodistrofia también pueden presentar síntomas de afectación testicular, como la disfunción eréctil, y, por último, síntomas neurológicos, como rigidez muscular, debilidad, crisis convulsivas, sordera, ceguera y dificultad para hablar, caminar o deglutir.
En casos graves puede aparecer demencia, coma e incluso la muerte. El diagnóstico de la adrenoleucodistrofia comienza con los análisis de sangre, que muestran una concentración plasmática elevada de ácidos grasos de cadena muy larga.
En las personas con AGCML elevados se realizan pruebas genéticas para confirmar la mutación del gen ABCD1. Una resonancia magnética cerebral también puede ayudar a visualizar la degeneración de la sustancia blanca.
El tratamiento se centra en el complemento de por vida con las hormonas esteroides que faltan, así como en el control de los síntomas neurológicos con medicamentos y fisioterapia.
##Resumen Como breve resumen... El síndrome de Zellweger está causado por una mutación en los genes PEX, que proviene de una anomalía en la formación de los peroxisomas, lo que lleva a la acumulación de AGCML, ácidos grasos de cadena ramificada, aminoácidos y sustancias tóxicas y una deficiencia de plasmalógenos.

Review13:24–14:38

Las manifestaciones incluyen hepatomegalia con ictericia, crisis convulsivas, recién nacidos hipotónicos y muerte temprana.
La enfermedad de Refsum está causada por una anomalía en la alfa-oxidación, que da lugar a la acumulación de ácido fitánico, y se presenta con ataxia, neuropatía periférica, cataratas, retinitis pigmentosa, ictiosis, displasia epifisaria y acortamiento del cuarto dedo del pie.
Por último, la adrenoleucodistrofia está originada por una mutación del gen ABCD1 que da lugar a una deficiencia de las proteínas ALD, lo que perjudica el transporte de los AGCV en los peroxisomas y se traduce en una combinación de insuficiencia suprarrenal, disfunción testicular y desmielinización del sistema nervioso.
Emmanuel es un niño de 8 meses con episodios recurrentes de crisis convulsivas y un aspecto "flojo". Estos hallazgos, junto con las características faciales distintivas y la hepatomegalia, encontradas en el examen clínico, hacen sospechar el síndrome de Zellweger.
El diagnóstico se confirmó mediante pruebas genéticas, que revelaron una mutación en los genes PEX. Por otro lado, Arletta, la chica de 17 años, acudió con ceguera nocturna y piel seca y escamosa como la de un pez, características de la retinosis pigmentaria y la ictiosis, respectivamente.

Summary14:38–16:10

Estos signos, combinados con el cuarto dedo del pie acortado, llevan a pensar en la enfermedad de Refsum. Se solicitó una biopsia de piel, que reveló células epidérmicas con vacuolas lipídicas en las capas cutáneas basal y suprabasal, junto con hiperqueratosis, engrosamiento de la capa granular y acanto Las pruebas genéticas confirmaron la mutación en el gen PHYH.
Por último, George es el hombre de 32 años que presentó una combinación de astenia progresiva, pérdida de peso, hipotensión e hiperpigmentación cutánea difusa, todos ellos síntomas suprarrenales.
Su mujer dice que tiene arrastra las palabras al hablar, un síntoma neurológico. El último indicio es la disfunción eréctil, que indica que también hay afectación testicular Todos estos hallazgos apuntan a la adrenoleucodistrofia.
El diagnóstico se confirmó mediante pruebas genéticas, que revelaron una mutación en el gen ABCD1, junto con una resonancia magnética cerebral, que mostró una degeneración de la sustancia blanca.