Trastornos del colágeno: revisión de patología

Un varón de 5 años, llamado Mateo, es llevado por su padre al servicio de urgencias por un dolor en el muslo derecho. La historia clínica anterior revela múltiples fracturas tras traumatismos menores. En un interrogatorio posterior, el padre declara que Mateo ha estado experimentando una pérdida progresiva de la audición. En la exploración física, usted observa que las escleróticas de Mateo tienen un color azulado. Entonces decide pedir una radiografía, que muestra una fractura del fémur derecho.

Más tarde atiende a Mary, una joven de 18 años, que acude quejándose de dolor en el hombro izquierdo tras tropezar durante un partido de baloncesto. Menciona que ha tenido múltiples dislocaciones articulares desde la infancia, incluidas dos dislocaciones de codo en el último año. Mary también ha notado que su piel se "estira" al tirar de ella, y parece magullarse con facilidad. Solicita entonces una radiografía, que revela una luxación anterior del hombro izquierdo.

Basándose en la presentación inicial, tanto Mateo como Mary parecen tener algún tipo de trastorno del colágeno. Empecemos con un poco de fisiología. Una información importante para sus exámenes es que hay cinco tipos principales de colágeno. El colágeno de tipo I se encuentra principalmente en la piel, la esclerótica, los dientes, los huesos, los tendones y los ligamentos. El colágeno de tipo II abunda en el cartílago. El colágeno de tipo III está presente principalmente en las paredes de los vasos sanguíneos, así como en los órganos huecos, como los intestinos y el útero. El colágeno de tipo IV se encuentra en la membrana basal de los glomérulos de los riñones, así como en el cristalino de los ojos y en la cóclea de los oídos internos. Por último, el colágeno de tipo V está presente en la superficie de las células, el cabello y la placenta, así como en lugares donde se encuentra el colágeno de tipo I.

Ahora bien, la síntesis del colágeno comienza cuando los genes del colágeno se transcriben del ADN al ARNm, que se traduce en una cadena alfa de aminoácidos, que consiste principalmente en secuencias repetitivas de glicina, prolina y lisina. Algunos de estos residuos de prolina y lisina necesitarán ser hidroxilados, lo que significa que la enzima hidroxilasa añade grupos hidroxilo, dando lugar a la formación de hidroxiprolina e hidroxilisina. Una información importante para sus exámenes es que la hidroxilasa requiere vitamina C, o ácido ascórbico, como cofactor.

Posteriormente, se añade glucosa o galactosa a los residuos de hidroxiprolina, en un proceso denominado glucosilación. A continuación, se forman enlaces de hidrógeno entre los grupos hidroxilo recién añadidos de las diferentes cadenas alfa, lo que finalmente da lugar a la reticulación de tres cadenas alfa juntas formando una triple hélice de procolágeno. La triple hélice de procolágeno se secreta al espacio extracelular. En el espacio extracelular, las secuencias terminales N y C se recortan, formando tropocolágeno. A continuación, la enzima lisil oxidasa, que utiliza el cobre como cofactor, reticula múltiples moléculas de tropocolágeno y da lugar a la formación de fibrillas de colágeno.

Uno de los trastornos del colágeno más importantes para usted es la osteogenia imperfecta. La causa más frecuente es una mutación autosómica dominante, lo que significa que un paciente solo necesita heredar una copia del gen mutado de uno de sus progenitores para desarrollar la enfermedad. La mutación suele encontrarse en los genes COL1A1 o COL1A2 que codifican el colágeno de tipo I, lo que provoca una disminución de la producción de colágeno estructuralmente normal. Con menor frecuencia, la mutación se produce en el gen que codifica la enzima hidroxilasa, lo que afecta a la unión de hidrógeno entre las cadenas alfa, dando lugar a una triple hélice de colágeno inestable. En ambos casos, el resultado es un colágeno de tipo I más débil.

Los signos y síntomas de la osteogenia imperfecta pueden recordarse fácilmente con el truco de memoria "los pacientes no pueden MORDER" (BITE en inglés). La B significa hueso (bone en inglés), ya que los huesos en la osteogenia imperfecta son tan frágiles que los pacientes experimentan fracturas recurrentes y múltiples durante la infancia, que se producen incluso con traumatismos mínimos. Por eso la osteogenia imperfecta también se conoce como enfermedad de los huesos frágiles. Recuerde que en cualquier caso de un niño con múltiples fracturas también debe considerar el abuso infantil y buscar otras pistas, como antecedentes de enfermedades de transmisión sexual o lesiones repetidas con explicaciones inconsistentes o inadecuadas. También hay que fijarse en el comportamiento del niño, como el miedo al cuidador, así como en el examen clínico, como hematomas y quemaduras en lugares y patrones extraños. En cambio, la osteogenia imperfecta también puede presentar deformidades óseas, como piernas arqueadas. La I de BITE suena a ojo (eye en inglés), donde la esclerótica se vuelve más fina y transparente. Esto facilita la visión de las venas coroideas subyacentes, lo que confiere a la esclerótica un color azul y es muy importante. La T significa dientes (Teeth), donde la erosión de la dentina conduce a dientes quebradizos que también son de color parduzco o amarillo. Por último, la E significa oído (ear), ya que el crecimiento anormal de los huesecillos óseos del oído medio puede provocar una pérdida de audición conductiva.

Para diagnosticar la osteogenia imperfecta, se puede realizar un estudio radiográfico del esqueleto en busca de fracturas. La confirmación llega con las pruebas genéticas, al buscar mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2.

El tratamiento de la osteogenia imperfecta se centra en disminuir el riesgo de fracturas, lo que podría implicar evitar actividades como los deportes de contacto. Además, pueden utilizarse medicamentos como los bisfosfonatos para disminuir la resorción ósea y aumentar el grosor del hueso.

El siguiente trastorno del colágeno es el síndrome de Ehlers-Danlos, causado por mutaciones en determinados genes que regulan el proceso de entrecruzamiento de las moléculas de tropocolágeno, lo que da lugar a fibrillas de colágeno inestables. Para sus pruebas, recuerde que la mayoría de estas mutaciones se heredan de forma autosómica dominante. Pero tenga en cuenta que algunas mutaciones pueden heredarse de forma autosómica recesiva, en cuyo caso el paciente necesitará heredar dos copias del gen mutado, una de cada progenitor, para desarrollar la enfermedad.

Actualmente, en función de la mutación específica y del tipo de colágeno afectado, el síndrome de Ehlers-Danlos puede clasificarse en varios tipos. Recuerde que el más común es el tipo hipermóvil, en el que se desconoce la mutación genética subyacente y el tipo de colágeno afectado. Lo único que hay que tener en cuenta es que suele afectar a las articulaciones. Después está el tipo clásico de síndrome de Ehlers-Danlos, causado por una mutación en los genes COL5A1 o COL5A2, que codifican el colágeno de tipo V y, por tanto, afectan a la piel, los huesos, los tendones y los ligamentos. A continuación está el tipo vascular, que resulta de una mutación en el gen COL3A1 que codifica el colágeno de tipo III, por lo que afecta principalmente a los vasos sanguíneos, los intestinos y el útero.

Dependiendo del tipo específico de Ehlers-Danlos, ciertos síntomas pueden predominar o variar en su gravedad. Sin embargo, hay que tener en cuenta que algunos síntomas pueden observarse en todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos, incluidos síntomas musculoesqueléticos como la escoliosis o el aumento de la curvatura de la columna vertebral, así como articulaciones hipermóviles que pueden moverse más allá de un rango normal, lo que puede dar lugar a luxaciones articulares recurrentes y lesiones articulares y, en última instancia, provocar una artrosis precoz. Otro hallazgo de alto rendimiento es la hiperextensibilidad de la piel, junto con la fácil aparición de hematomas y las frecuentes laceraciones cutáneas. Además, tenga en cuenta que las personas con síndrome de Ehlers-Danlos son más propensas a desarrollar hernias abdominales, en las que parte de un órgano abdominal sobresale a través de la pared abdominal, así como prolapso de órganos pélvicos, en los que el útero o el recto se salen de su sitio y sobresalen por la vagina o el ano, respectivamente. También aumenta el riesgo de rotura espontánea de órganos internos, como el útero o el intestino. En el sistema cardiovascular, el síndrome de Ehlers-Danlos predispone clásicamente al prolapso de la válvula mitral, que es cuando la válvula mitral se vuelve flácida y sobresale hacia la aurícula izquierda durante la sístole. También aumenta el riesgo de dilatación de la raíz aórtica, que puede evolucionar a aneurismas aórticos o bolsas anormales, así como de disección aórtica, en la que la pared interna, o íntima, se desgarra, dejando pasar la sangre a un falso lumen en la pared del vaso. Eso es importante tenerlo en cuenta, ya que puede provocar una rotura aórtica, que es un desgarro de espesor total que causa hemorragias internas y puede poner en peligro la vida. Por otra parte, las arterias del cerebro pueden desarrollar aneurismas en forma de bayas o sacos (saculares), que también son especialmente frecuentes entre los pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos. Y lo que es muy importante es que los aneurismas saculares pueden ser propensos a la rotura, lo que potencialmente conduce a una hemorragia subaracnoidea, que es el sangrado entre la aracnoides y la piamadre, la capa más interna de las meninges que cubren el cerebro.

El diagnóstico del síndrome de Ehlers-Danlos puede confirmarse mediante una prueba genética, que busca la mutación en uno de los genes del colágeno.

Por desgracia, el síndrome de Ehlers-Danlos no tiene cura, por lo que el tratamiento principal es de apoyo y puede incluir fisioterapia, así como instrumentos ortopédicos como corsés, una silla de ruedas y escayolas.

Examinaremos ahora la enfermedad de Menkes, que está causada por una mutación en el gen ATP7A, que se encuentra en el cromosoma X. Así pues, la enfermedad de Menkes es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, lo que significa que los varones biológicos portadores de una mutación del gen ATP7A en su cromosoma X padecerán la enfermedad. Por otro lado, las mujeres poseen dos cromosomas X, por lo que, aunque tengan un gen ATP7A defectuoso en un cromosoma, siguen teniendo otro funcional. Ahora bien, el gen ATP7A codifica una proteína denominada ATPasa transportadora de cobre, presente en la superficie basal de los enterocitos que recubren el intestino. Normalmente, una vez que los enterocitos absorben el cobre, esta ATPasa ayuda a transportarlo a través de los enterocitos a la sangre.

En la enfermedad de Menkes, la ATPasa transportadora de cobre es defectuosa, por lo que el cobre absorbido queda atrapado en los enterocitos y no puede llegar a la sangre, lo que provoca una deficiencia de cobre. Asegúrese de no confundir la enfermedad de Menkes con la enfermedad de Wilson, causada por una mutación del gen ATP7B. Este codifica una proteína responsable de la excreción de cobre del organismo, lo que en cambio conduce a la acumulación de cobre en distintos órganos, como el hígado y el cerebro. Una forma inteligente de recordarlo es pensar que la ATP7A provoca ausencia (en inglés: absence) de cobre, mientras que la ATP7B provoca acumulación (en inglés: build-up) de cobre.

La deficiencia de cobre afecta a varias enzimas que dependen del cobre para funcionar correctamente. Una enzima de alto rendimiento es la lisil oxidasa, que normalmente reticula múltiples moléculas de tropocolágeno formando fuertes fibrillas de colágeno. Cuando no hay suficiente cobre, la lisil oxidasa no puede funcionar normalmente, y el resultado será una síntesis defectuosa de colágeno. Otra enzima muy importante es la tirosinasa, necesaria para que los melanocitos produzcan melanina.

Los síntomas de la enfermedad de Menkes suelen aparecer al principio de la infancia e incluyen osteoporosis, o baja densidad ósea, así como retraso del crecimiento. Otros síntomas de alto rendimiento pueden ser la hipopigmentación cutánea, en la que la piel aparece de color más claro o completamente blanca, así como el cabello ensortijado y quebradizo. Por último, las personas con enfermedad de Menkes pueden presentar síntomas neurológicos, como retraso en el desarrollo, convulsiones, hipotonía o bajo tono muscular, y un mayor riesgo de aneurismas cerebrales, que podrían romperse y provocar una hemorragia intracraneal.

El diagnóstico de la enfermedad de Menkes comienza con análisis de sangre, que muestran valores bajos de cobre y de su proteína portadora, la ceruloplasmina. Además, pruebas de imagen, como la resonancia magnética cerebral, pueden mostrar atrofia cerebral, mientras que una radiografía del esqueleto mostraría una disminución generalizada de la densidad ósea. También se pueden realizar pruebas genéticas para confirmar la mutación del gen ATP7A.