Daño y reparación del ADN

Nuestro ADN es como una biblioteca (que se encuentra en el núcleo de nuestras células) con miles de libros. Algunos de estos libros, llamados genes, son extremadamente importantes, porque llevan las recetas de cada una de las proteínas que se encuentran en la célula.

A nivel molecular, el ADN está formado por dos hebras de nucleótidos, por lo que cada gen no es más que un segmento de esta secuencia de nucleótid Los nucleótidos del ADN están formados por un azúcar, la desoxirribosa, un fosfato y una de las cuatro bases nucleicas, la adenina, la citosina, la guanina y la timina, o A, C, G y T Los nucleótidos de una hebra se emparejan mediante enlaces de hidrógeno con los nucleótidos de la hebra opuesta, para crear la doble hebra de ADN: concretamente, la A se une a la T y la C a la G, por lo que se denominan bases complementarias.

El objetivo del ADN es almacenar información y pasarla a sus células hijas, y utilizar esta información para crear proteínas.

Para ello, hay dos procesos críticos: la replicación del ADN y la expresión de los genes. La replicación del ADN se produce durante el ciclo celular, más concretamente, durante la fase S de la interfas El ciclo celular se compone de la interfase (cuando la célula se prepara para la división) y la mitosis (o la división real de la célula en dos células hijas) La interfase tiene 3 subfases: G1, S y G2; durante la subfase S, la célula replica su ADN, de modo que las dos células hijas obtienen exactamente el mismo ADN durante la mitosis.

Si nos acercamos a la doble cadena de ADN, podemos ver que durante la replicación del ADN, las dos cadenas de ADN se separan mediante una enzima llamada ADN helicas A continuación, otra enzima, la ADN polimerasa, utiliza cada una de las cadenas simples como molde y le añade nucleótidos complementarios.

La expresión génica, por su parte, es el proceso de descodificación de la información almacenada en el ADN para que la célula fabrique proteínas, e incluye la transcripción y la traducción.

La transcripción consiste en que la ARN polimerasa copia la secuencia de nucleótidos del gen y crea una molécula de ARN mensajero, o ARNm, que tiene la misma secuencia, pero con un retoque: tiene nucleótidos de uracilo (o U) en lugar de timina.

Ahora bien, durante la traducción, unos orgánulos celulares llamados ribosomas "leen" la molécula de ARNm en "palabras" de 3 nucleótidos, denominadas codones, y cada secuencia de 3 nucleótidos codifica un aminoácido que acabará formando parte de la proteína.

Para que la célula siga funcionando, las cadenas de ADN deben permanecer intactas, o al menos casi intactas, para poder transmitir o expresar información genética inalterada Por desgracia, la célula está expuesta todo el tiempo a factores tanto endógenos como exógenos o ambientales que pueden dañar el AD Por suerte, si el ADN se daña, la célula puede entrar en una fase especial fuera del ciclo celular (la fase G0) en la que el mecanismo de reparación del ADN intenta arreglar el daño Si el daño en el ADN comienza a acumularse, una célula suele seguir uno de tres caminos.

En primer lugar, la célula podría entrar en senescencia, que es cuando la célula deja de dividirse. En segundo lugar, la célula podría sufrir apoptosis, que es la muerte celular programada.

En tercer lugar, la célula podría empezar a sufrir una división celular descontrolada y convertirse en un tumor. Ninguna de estas vías es ideal, por lo que es esencial que las células reparen los daños reversibles del ADN y eviten que se produzcan demasiadas mutaciones en el mismo.

En términos generales, puede haber daños en una sola hebra o en las dos, y la célula tiene mecanismos para hacer frente a ambas situacione El daño de una sola hebra puede producirse por causas endógenas (como errores en la replicación del ADN) o por factores exógenos (como agentes químicos o físicos nocivos Los daños en una sola hebra se reparan mediante tres mecanismos de reparación: la reparación de errores de emparejamiento, la reparación por escisión de bases y la reparación por escisión de nucleótido Durante la replicación, la ADN polimerasa puede a veces colocar el nucleótido equivocado, como el emparejamiento de la adenina con una citosina en lugar de una timina.

Esto se llama error de emparejamiento, y ocurre unas 60.000 veces por replicación, es decir, 1 de cada 100.000 nucleótido La primera forma de arreglar un error de emparejamiento es justo después de que se produzca, porque la ADN polimerasa es una enzima bastante ingeniosa, y puede mirar por encima del hombro para comprobar si hay errores y ver si ha puesto el nucleótido correcto.

Algo así como revisar una redacción en busca de errores antes de enviarla. Si la ADN polimerasa encuentra un error de emparejamiento, vuelve a actuar como exonucleasa, es decir, elimina el nucleótido erróneo de la cadena de ADN recién sintetizada y lo sustituye por el nucleótido correcto.

Esto se llama corrección de errores y, aunque sigue dejando algunos errores de emparejamiento, reduce la tasa de error a unas 600 veces por replicación, es decir, 1 de cada 10 millones de nucleótido El siguiente paso es la reparación de los errores de emparejamiento, que depende de unas proteínas especiales, denominadas proteínas MSH, y que corrige los errores restantes después de la replicación.

Cuando las proteínas MSH ven un error de emparejamiento en una cadena recién sintetizada, reclutan una enzima (llamada endonucleasa) que actúa como un par de tijeras y corta los enlaces de nucleótidos de la cadena de ADN.

A continuación, otra enzima (llamada exonucleasa) elimina el segmento de ADN dañado, dejando un hueco en la cadena de ADN hija.

Entonces, la ADN polimerasa puede entrar y rellenar este hueco con nuevos nucleótidos, algo así como cuando tienes que volver a escribir un párrafo de tu redacción si tu supervisor te dice que hay un error.

Y finalmente, una vez que la ADN polimerasa ha terminado de emparejar los nucleótidos correctos, otra enzima, la ADN ligasa, sella los enlaces y el daño se repara con éxit Pero incluso la reparación de los errores de emparejamiento deja un número ínfimo de errores, que es de seis errores por división celular, es decir, 1 de cada mil millones de nucleótidos.

Por supuesto, nada comparado con los 60.000 originales. La reparación por escisión de bases interviene cuando el ADN de la célula sufre daños por la exposición a sustancias químicas nocivas o a factores físicos.

Por ejemplo, sustancias químicas como los nitritos y las nitrosaminas, que se encuentran en los alimentos curados o encurtidos, provocan la desaminación (o la eliminación de un grupo amino) de las bases nitrogenada Esto cambia la estructura molecular de la base de nitrógeno.

Por ejemplo, la desaminación transforma la citosina en uracilo, la guanina en xantina y la adenina en hipoxantina, y la 5-metilcitosina (que es una citosina con un grupo metilo unido) en timina.

Los nitritos pueden hacer un buen lío con el ADN, como si un niño pequeño cogiera el ordenador y cambiara las letras de un documento.

La reparación por escisión de bases se basa en unas enzimas denominadas glucosilasas, que eliminan la base dañada y dejan un pequeño hueco en el nucleótido, llamado sitio AP, porque es apurínico o apirimidínico.

En otras palabras, todo lo que queda del nucleótido es el azúcar y el grupo fosfato, porque no tiene ninguna bas A continuación, una enzima llamada endonucleasa AP rompe los enlaces entre ese fosfato y el azúcar y los demás nucleótidos.

Después, una exonucleasa los elimina, dejando un hueco en la cadena de ADN dañada. Finalmente, la ADN polimerasa rellena el hueco con nuevos nucleótidos y la ADN ligasa sella los enlaces.

La reparación por escisión de nucleótidos, en cambio, repara los daños en el ADN cuando son causados por agentes físicos como la radiación UV dañina.

La radiación UV crea dímeros de pirimidina, la mayoría de las veces entre dos timinas adyacentes en una de las cadenas de ADN Estas dos timinas forman enlaces entre sí, distorsionando la cadena de ADN en esa región de la molécula.

La reparación por escisión de nucleótidos se basa en endonucleasas que realizan dos incisiones en la cadena de ADN (una en el lado 3' del daño y otra en el 5') dejando un fragmento de 12 a 24 nucleótidos con extremos libres, por lo que están expuestos a las exonucleasas.

Las exonucleasas eliminan entonces estos nucleótidos. Por último, la ADN polimerasa inserta nuevos nucleótidos y la ADN ligasa sella de nuevo los enlaces.

En último lugar, la radiación ionizante (como los rayos X y los rayos gamma) puede romper las columnas vertebrales de fosfato de las dos cadenas de AD Esto provoca roturas de la doble cadena, que es el tipo de daño más perjudicial para el ADN.

Por lo general, las roturas de ADN de doble cadena no son limpias, lo que significa que cada extremo del ADN roto tiene una región de una sola cadena que sobresale del resto del ADN de doble cadena Es como cuando se rompe un lápiz con las manos, el resto del lápiz permanece intacto, pero la parte donde se produjo la rotura está dentad Para arreglar las roturas de doble cadena, hay dos mecanismos principales de reparación.

El tipo más frecuente es la unión de extremos no homólogos, en la que un complejo proteico llamado proteína DN cinasa comienza por unirse a cada extremo del ADN roto.

A continuación, recluta otra proteína, llamada artemisa (en honor a la diosa griega) para cortar los extremos de una sola hebra Es como utilizar papel de lija para alisar los extremos rotos del lápiz, de modo que éste pueda volver a pegarse más fácilment Por último, una enzima ligasa (que sería el pegamento) une los dos extremos del ADN.

Como la artemisa corta algunos nucleótidos, la unión de extremos no homólogos es una reparación propensa a los errores, lo que conduce a una pérdida de información genética.

El otro mecanismo de reparación se llama unión de extremos homólogos, que se basa en la recombinación homóloga. Nuestros 46 cromosomas vienen en 23 pares de dos cromosomas homólogos, que codifican los mismos rasgos y, por tanto, tienen secuencias de nucleótidos similares.

De este modo, una rotura de doble cadena en uno de los cromosomas puede repararse utilizando la cromátida hermana. En primer lugar, un complejo proteico (llamado MRN) se une a cada extremo del ADN roto y recluta a las exonucleasas que eliminan los nucleótidos de una hebra del ADN Para que el proceso sea más claro, podemos llamar a los extremos del ADN roto "extremo 1" y "extremo 2".

El "extremo 1" se sitúa cerca de una secuencia de nucleótidos similar, llamada secuencia homóloga, porque se encuentra en el mismo lugar de la cromátida hermana homóloga.

El "extremo 1" se empareja entonces con la hebra complementaria de la región de ADN homóloga intacta, creando un bucle en el ADN homólogo.

A continuación, una ADN polimerasa sintetiza nucleótidos para extender el "extremo 1", hasta alcanzar una secuencia complementaria al "extremo 2".

A continuación, el extremo 1 libera el ADN homólogo y sus últimos nucleótidos se unen a los últimos nucleótidos del extremo 2.

Finalmente, la ADN polimerasa rellena los huecos a ambos lados de la unión y la ADN ligasa sella la unión. Dado que la recombinación homóloga utiliza una cromátida hermana como molde, se trata de un mecanismo de reparación más fiable que la unión de extremos no homólogos, porque no hay pérdida de nucleótidos.

##Resumen Como breve resumen... Los mecanismos de reparación del ADN ayudan a prevenir la acumulación de daños en el ADN y a evitar la senescencia, la apoptosis o la división celular incontrolada y la formación de tumores.

Las roturas de una sola hebra de ADN pueden repararse mediante la reparación de errores de emparejamiento (que corrige los desajustes de nucleótidos que la ADN polimerasa no ha corregido), la reparación por escisión de bases (que corrige los daños por desaminación causados por sustancias químicas) y la reparación por escisión de nucleótidos (que corrige los dímeros de pirimidina causados por la radiación UV).

Las roturas de doble cadena de ADN pueden fijarse mediante la unión de extremos no homólogos y la recombinación homóloga.