Trastornos de la síntesis y el metabolismo de las purinas y las pirimidinas: Revisión de patología

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Case study0:00–1:51

Tres niños son llevados a la clínica por tres madres muy preocupadas. El primero es Carl, un niño de 10 meses que, según su madre, siempre está enfermo con bronquitis y diarrea.
En el examen físico, usted observa que Carl es bastante pequeño para su edad. Se obtienen estudios de laboratorio que muestran un recuento absoluto de linfocitos de 2.000 células por milímetro cúbico.
Un cultivo de esputo revela que la bronquitis de Carl está causada por una infección fúngica por Pneumocystis jiroveci A continuación viene Mark, un niño de 2 años con un comportamiento agresivo y autodestructivo, como morderse constantemente los labios, la lengua y los ded Además, parece que Mark no es capaz de caminar ni de decir una palabr Su madre le cuenta que a su hermano menor, por lo tanto tío de Mark, le diagnosticaron una rara enfermedad que causaba retraso mental, y le preocupa que Mark pueda tenerla también.
En el examen físico, nota algunos depósitos anaranjados similares a la arena en sus pañales. Los estudios de laboratorio muestran niveles elevados de ácido úrico en su sangre.
Por último, ve a Laura, una niña de 4 meses con antecedentes de anemia que se diagnosticó unos días después del nacimiento.
Desde entonces, Laura ha seguido un régimen de alimentación con biberón y suplementos de folato y vitamina B12; sin embargo, su anemia no mejo Al examinarla, observa una orina turbia que ha dejado algunos residuos en el pañal de Laura, por lo que pide un análisis de orin Los resultados revelaron que los residuos son cristales de ácido orótico.

Pathology1:51–3:44

Según la presentación inicial, los tres casos parecían deberse a un trastorno del metabolismo de las purinas y las pirimidinas.
Pero primero, un poco de repaso de bioquímica. Normalmente, cada nucleótido puede descomponerse en un azúcar que es una desoxirribosa en el ADN o una ribosa en el ARN, seguido de uno a tres grupos fosfato, y una nucleobase, que puede ser una purina o una pirimidina.
Hay dos bases de purina, adenina y guanina; y tres bases de pirimidina, citosina, timina y uracil Ahora bien, el nucleósido basado en la adenina y la ribosa es la adenosina, y un nucleótido basado en la adenosina y un fosfato sería el monofosfato de adenosina, o AMP para abreviar; mientras que la misma combinación con una desoxirribosa sería el monofosfato de desoxiadenosina, o dAMP; y la misma convención de nombres se aplica a todas las demás nucleobases.
Ahora bien, nuestras células pueden fabricar nucleótidos de dos maneras: una es la síntesis de nueva aparición, es decir, que se fabrican desde cero, y la otra es a través de la vía de rescate, mediante el reciclaje de nucleótidos.
Actualmente, las mutaciones en las enzimas que intervienen en estas vías dan lugar a trastornos hereditarios raros denominados colectivamente trastornos del metabolismo de las purinas y pirimidinas, los más importantes de los cuales son la inmunodeficiencia combinada grave, el síndrome de Lesch-Nyhan y la aciduria orótica.

Severe Combined Immunodeficiency (SCID)3:44–8:31

Empezando por la inmunodeficiencia combinada grave, o IDCG para abreviar. Esto afecta al desarrollo de los linfocitos B y T, por lo que hay deficiencias combinadas de anticuerpos y linfocitos T, lo que la convierte en la forma más grave de las inmunodeficiencias primarias.
De hecho, el sistema inmunitario es tan disfuncional que se considera casi completamente ausente Ahora bien, la IDCG puede ser causada por una variedad de mutaciones genéticas.
Algo de mucho interés es una mutación autosómica recesiva en el gen que codifica la enzima adenosina desaminasa o ADA. Ahora, normalmente, en la vía de rescate de las purinas, la ADA es necesario para degradar la adenosina y la desoxiadenosina en inosina y desoxiinosina.
Como consecuencia, con la deficiencia de ADA, la adenosina y la desoxiadenosina se acumulan, y éstas pueden ser tóxicas para los linfocitos B y T Además, el exceso de desoxiadenosina puede convertirse en monofosfato de desoxiadenosina o dAMP, luego en difosfato de desoxiadenosina o dADP, y finalmente en trifosfato de desoxiadenosina o dATP.
La acumulación de dATP lleva a la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa, que media la conversión de los ribonucleótidos en desoxinucleótidos, antes de que puedan incorporarse al ADN.
El resultado final es un deterioro de la síntesis de ADN en los linfocitos B y T, lo que lleva a un fallo en su maduración y proliferación.
Ahora bien, la IDCG suele presentarse en la infancia como una extrema susceptibilidad a todo tipo de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas.
Lo más importante es que se trata de patógenos oportunistas, como Candida albicans, micobacterias no tuberculosas o Pneumocystis jirovecii, que no suelen causar infecciones graves en las personas con un sistema inmunitario sano.
Recuerde que la candidiasis oral suele presentarse con una candidiasis oral que a menudo se describe como "candidiasis de tipo requesón", no es dolorosa y puede rasparse con un depresor lingual, dejando una base mucosa roja que a veces sangra.
Además, los pacientes suelen presentar diarrea crónica y retraso del crecimiento. Si no se trata, la IDCG tiene una mortalidad alta en el primer año de vida.
El diagnóstico de la IDCG en muchos países se basa en las pruebas de cribado de los recién nacidos. En estas se miden los círculos de escisión de los receptores de linfocitos T, o TREC, en la sangre.
La presencia de TREC es un biomarcador del desarrollo normal de los linfocitos T, por lo que hay que recordar que en la IDCG, los TREC están ausentes.
También son necesarias pruebas de laboratorio que muestren un recuento absoluto de linfocitos inferior a 2.500 células por milímetro cúbico, y que los linfocitos T constituyan menos del 20% del total de linfocitos en la citometría de flujo.
Otros hallazgos pueden incluir la ausencia de sombra tímica en las radiografías de tórax, ya que la maduración de los linfocitos T normalmente tiene lugar en el timo Una biopsia de los ganglios linfáticos muestra la ausencia de centros germinales, que es donde normalmente proliferan los linfocitos B maduros para combatir las infecciones Finalmente, para encontrar la forma específica de IDCG, se pueden realizar pruebas genéticas para buscar el gen mutado.
A continuación, el síndrome de Lesch-Nyhan está causado por una mutación en el gen HPRT1 del cromosoma X. Así pues, el síndrome de Lesch- Nyhan es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, lo que significa que todos los hombres portadores desarrollan la enfermedad, porque sólo tienen un cromosoma X y, por tanto, un gen HPRT1 disponibl Las mujeres tienen dos cromosomas X, por tanto, tener una única mutación las convierte en portadoras y necesitan las dos mutaciones para tener la enfermedad.

Lesch-Nyhan Syndrome8:31–13:39

Ahora bien, el gen HPRT1 codifica una enzima llamada hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa o HGPRT para abreviar.
Normalmente, la HGPRT trabaja en la vía de rescate de las purinas convirtiendo la guanina en GMP, así como la hipoxantina, que es un derivado natural de las purinas, en IMP.
En el síndrome de Lesch-Nyhan, el gen HPRT1 mutado significa que hay una deficiencia de la enzima HGPRT Como resultado, la guanina y la hipoxantina no pueden reciclarse a través de la vía de rescate, y en su lugar se degradan en xantina y luego en ácido úrico Al mismo tiempo, para compensar la falta de reciclaje, la vía de síntesis de nueva aparición de las purinas se acelera, lo que hace que se degraden aún más purinas en ácido úrico.
Como consecuencia, todo ese ácido úrico se acumula en la sangre, provocando una hiperuricemia. Los síntomas del síndrome de Lesch-Nyhan suelen presentarse durante el primer año de vida.
Al principio, los riñones intentan compensar aumentando la excreción de ácido úrico en la orina, lo que se denomina hiperuricosuria.
El ácido úrico excretado puede precipitar y formar pequeños cristales de urato de color naranja que se eliminan con la orina Esto puede describirse como "arena naranja" en los pañales de los bebés afectados por este trastorn A veces, el ácido úrico forma cristales de urato más grandes que se atascan en las vías urinarias y causan dolor intenso y hematuria, o sangre en la orina, así como infecciones recurrentes de las vías urinarias.
Con el tiempo, en los niños mayores y en los adultos, los riñones no pueden mantener el ritmo, por lo que el exceso de ácido úrico en la sangre comienza a precipitarse en forma de cristales en los tejidos.
Los cristales de urato pueden afectar especialmente al intersticio del riñón, provocando una nefropatía por urato y, en última instancia, una insuficiencia renal.
Los cristales de urato también pueden depositarse en otras zonas, como bajo la piel de los codos, los lóbulos de las orejas, los dedos y las rodillas, apareciendo como bultos o nódulos calcáreos, llamados tofos.
Los cristales también pueden depositarse en las articulaciones, especialmente en la primera articulación metatarsiana del pie, o el dedo gordo, causando una forma de artritis inflamatoria llamada gota.
Tradicionalmente, la gota se presenta en forma de ataques de dolor articular intenso, hinchazón, calor y enrojecimiento que pueden durar días o semanas.
Por razones desconocidas, los niveles elevados de ácido úrico parecen provocar un descenso de los niveles y la actividad de la dopamina, un neurotransmisor del cerebro.
Como resultado, estas personas suelen tener discapacidad intelectual y un comportamiento agresivo, a menudo asociado a la automutilación.
En una pregunta de examen, busque pistas como golpes de cabeza y morderse los dedos o las uña Por último, las personas con síndrome de Lesch-Nyhan también pueden tener problemas neuromusculares como hipotonía, o disminución del tono muscular, o un retraso en los hitos de la infancia como caminar y hablar.
Otro problema neuromuscular importante es tener distonía o contracciones musculares involuntarias, así como corea, que se caracteriza por movimientos espasmódicos involuntarios.
El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan suele comenzar con la detección de niveles elevados de ácido úrico en sangre y orina, y se confirma mediante pruebas genéticas, buscando la mutación en el gen HPRT1.
El tratamiento del síndrome de Lesch-Nyhan consiste en reducir los niveles de ácido úrico con alopurinol o febuxostat, que son medicamentos que inhiben la degradación de la hipoxantina en ácido úrico.
La aciduria orótica es una enfermedad autosómica recesiva causada por una deficiencia de la enzima uridina monofosfato sintasa, o UMPS por sus siglas en inglés.

Orotic Aciduria13:39–17:01

Normalmente, la UMPS trabaja en la vía de síntesis de nueva aparición de la pirimidina, convirtiendo el ácido orótico en UMP.
La deficiencia de la UMPS perjudica a la síntesis de pirimidinas y provoca un aumento del ácido orótico en la sangr En última instancia, este exceso de ácido orótico se excreta a través de la orina, dándole un aspecto turbio característico Y el problema es que el ácido orótico puede formar cristales en la orina, lo que puede obstruir las vías urinaria Además, los niños afectados presentan un retraso en el desarrollo físico y mental, junto con un retraso en el crecimiento.
Para sus exámenes, si una pregunta menciona el ácido orótico elevado en la orina, asegúrese de descartar la deficiencia de ornitina transcarbamilasa u O La deficiencia de OTC es un trastorno ligado al cromosoma X que se caracteriza por la deficiencia de la enzima OTC, lo que da lugar a una anomalía en el ciclo de la urea, que lleva a un aumento del ácido orótico en la orina.
Una forma de diferenciarlas es que la OTC provoca una acumulación excesiva de nitrógeno en forma de amoníaco en la sangre, lo que se conoce como hiperamoniaquemia.
En la aciduria orótica no hay hiperamoniaquemia, pero a diferencia de la OTC, se asocia a una anemia megaloblástica, que es una forma de anemia macrocítica, con un volumen corpuscular medio o VCM superior a 100 fl, y también se caracteriza por la presencia de megaloblastos.
La anemia megaloblástica está causada por una alteración de la síntesis del ADN durante la producción de eritrocitos en la médula ósea, lo que provoca un crecimiento celular continuo sin divisió Y en la aciduria orótica, esto puede ocurrir debido a la disminución de la síntesis de pirimidinas.
Además, hay que tener en cuenta que la anemia megaloblástica en la aciduria orótica no mejora con la administración de suplementos de folato y B12.
El diagnóstico de la aciduria orótica implica un análisis de orina que revele la presencia de ácido orótico en la orina, así como análisis de sangre que muestren niveles elevados de ácido orótico, anemia megaloblástica y ausencia de hiperamoniaquemia El tratamiento de la aciduria orótica consiste en la administración de suplementos de uridina en forma de monofosfato de uridina, UMP, o triacetato de uridina.
El objetivo de la suplementación con uridina es proporcionar un sustrato que evite la enzima mutada y ayude a la síntesis de pirimidin Como breve resumen...

Review17:01–19:47

Para el tratamiento, se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas antes de los 3 meses de edad. Además, pueden administrarse infusiones de IgG por vía intravenosa aproximadamente una vez al mes.
Los trastornos del metabolismo de las purinas y las pirimidinas son raros trastornos hereditarios caracterizados por una alteración en las vías de síntesis de nueva aparición o de rescate para la síntesis de nucleótidos.
La ADA-IDCG es una forma autosómica recesiva de inmunodeficiencia combinada grave. La causa es una mutación en la adenosina desaminasa de la vía de salvamento.
Como consecuencia, hay acumulación de adenosina y desoxiadenosina, que pueden ser tóxicas para los linfocitos B y T. La IDCG se presenta en la lactancia con diversas infecciones, y se diagnostica a través de pruebas de cribado que muestran una disminución o ausencia de TREC en la sangre, o basándose en un bajo recuento total de linfocitos en los análisis de sangre, y un bajo porcentaje de linfocitos T en la citometría de flujo.
El síndrome de Lesch-Nyhan es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que se caracteriza por la deficiencia de la enzima HGPRT, que participa en la vía de rescate de las purina El exceso de purinas se degrada en ácido úrico, lo que provoca hiperuricemia e hiperuricosuria, que da lugar a cálculos en las vías urinarias, artritis gotosa, discapacidad intelectual, comportamiento agresivo, problemas neuromusculares y retraso en el desarrollo.
El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se confirma mediante pruebas genéticas, y el tratamiento consiste en medicamentos como el alopurinol o el febuxostat.
Por último, la aciduria orótica es una enfermedad autosómica recesiva causada por una deficiencia de la enzima UMPS, que normalmente funciona en la vía de síntesis de nueva aparición de la pirimidina, convirtiendo el ácido orótico en UM Como resultado, el ácido orótico se acumula en la sangre y se excreta a través de la orina.
Los síntomas incluyen obstrucción de las vías urinarias, retraso en el desarrollo físico y mental, y retraso en el crecimiento El diagnóstico de la aciduria orótica implica un análisis de orina que revela la presencia de ácido orótico en la orina, así como análisis de sangre que muestran niveles elevados de ácido orótico y anemia megaloblástica.
Volvamos a los casos del principio. Carl es un niño de 10 meses con diarrea crónica y retraso en el desarrollo, que enferma con frecuencia de infecciones como la bronquitis, y tiene un recuento absoluto de linfocitos bajo.

Summary19:47–21:17

Estos dos hallazgos deberían hacerle pensar que tiene alguna forma de inmunodeficiencia. Un cultivo de esputo revela que la bronquitis de Carl está causada por Pneumocystis jirovecii, por lo que el diagnóstico de IDCG es probable.
Se realizaron pruebas genéticas que revelaron una mutación en ADA. A continuación, Mark es un niño de 2 años con un comportamiento agresivo, automutilación y un retraso en los hitos de la infancia.
Además, Mark tiene antecedentes familiares de una rara enfermedad que provoca retraso mental. Estos hallazgos, junto con los depósitos anaranjados similares a la arena en su pañal, son característicos del síndrome de Lesch-Nyhan, que se confirmó mediante estudios de laboratorio que revelaron hiperuricemia Por último, Laura es una niña de 4 meses con antecedentes de anemia que no mejora con la administración de suplementos de folato y vitamina B1 El pañal de Laura tiene una orina turbia que tiene algunos residuos, que resultaron ser cristales de ácido orótico en el análisis de orina.
Por lo tanto, se trata de un caso bastante sencillo de aciduria orótica y se le ha empezado a dar una fórmula infantil que contiene suplementos de uridi
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