Inmunodeficiencias: trastornos de los linfocitos T y de los linfocitos B: revisión de la patología

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Case Study0:00–1:14

Gaia, una niña de 6 años, es llevada a la clínica por sus padres porque ha estado teniendo diarrea y cólicos durante las últimas semanas.
Sus padres dicen que a Gaia le diagnosticaron celiaquía hace unos años y que no consume ningún producto alimenticio que pueda contener gluten.
Se le hace un análisis de heces, que revela la presencia del parásito Giardia lamblia. Además, los padres de Gaia informan de que tiene antecedentes de asma y rinitis alérgica, por lo que también se pide una prueba de inmunoglobulina, que muestra concentraciones bajas de IgA y altas de IgE en la sangr A continuación llega Joe, un niño de 10 años que ha sido llevado a la clínica porque se ha caído y se ha roto el braz En la exploración física, se observa un exantema rojo y exudativo en el cuero cabelludo.
También se aprecia un absceso cutáneo en la pierna sin calor ni enrojecimiento alrededo Los padres de Joe dicen que desarrolla abscesos como ese todo el tiempo.
Se pide una prueba de inmunoglobulina, que revela un aumento de la IgE y concentraciones normales de IgA. Según la presentación inicial, parece que en ambos casos hay alguna forma de inmunodeficiencia, lo que significa que está afectada la capacidad de su sistema inmunitario para combatir los patógenos.

Pathology1:14–1:38

Las inmunodeficiencias pueden clasificarse según la célula del sistema inmunitario que esté afectada en trastornos de los linfocitos B y de los linfocitos T, que provocan, respectivamente, una deficiencia en la respuesta inmunitaria humoral o mediada por anticuerpos y en la mediada por células.
Comencemos con los trastornos de los linfocitos B, empezando por la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o de Bruton, o ALX.

X-linked (Bruton) agammaglobulinemia1:38–5:24

Está causada por una mutación en el gen BTK, que se encuentra en el cromosoma X. La ALX es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, por lo que se manifiesta casi exclusivamente en los hombres porque solo tienen un cromosoma X.
Por otro lado, las mujeres tienen dos cromosomas X, por lo que aunque tengan un gen BTK defectuoso en un cromosoma, siguen teniendo otro funcional El gen BTK codifica una enzima llamada tirosina cinasa de Bruton o BTK, que tiene una función importante en el proceso de maduración de los linfocitos B en la médula ósea.
Normalmente, una vez que los linfocitos B están maduros y preparados, pueden migrar desde la médula ósea al bazo, donde se exponen a los antígenos, y finalmente pasan a la sangre o a la linfa y se convierten en células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
Sin embargo, en el caso de la ALX, existe una mutación en el gen BTK que hace que la enzima BTK sea ineficaz. Como resultado, el proceso de maduración de los linfocitos B se detiene en la médula ósea, por lo que estos linfocitos B no pueden salir de ella para convertirse en células plasmátic En definitiva, las personas con ALX carecen por completo o tienen muchos menos linfocitos B en circulación, por lo que también carecen de anticuerpos en circulación de todas las clases.
El resultado final es una deficiencia de linfocitos B y de la inmunidad mediada por anticuerpos. Los síntomas de la ALX no suelen aparecer hasta después de los 6 meses de edad, que es cuando se acaba el suministro de inmunoglobulinas de la madre que se recibe a través de la placenta durante el embarazo.
Después de los 6 meses de edad, los niños con ALX se vuelven muy sensibles a las infecciones recidivantes. Estas infecciones suelen estar causadas por bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Klebsiella, Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa.
Lo más frecuente es que estas infecciones bacterianas afecten al sistema respiratorio y provoquen sinusitis, otitis media, faringitis, bronquitis y neumonía.
Con menor frecuencia, los niños con ALX también pueden contraer infecciones víricas, especialmente por enterovirus como el de la poliomielitis y el coxsackievirus, así como infecciones protozoarias por parásitos intestinales como Giardia lamblia.
Es importante recordar que la inmunidad mediada por los linfocitos T permanece intacta, y que se pueden seguir eliminando algunas infecciones víricas, fúngicas y protozoarias.
Otro hecho importante es que estas personas deben evitar las vacunas vivas atenuadas, como la vacuna viva contra la poliomielitis, porque la ausencia de anticuerpos hace que incluso ciertos patógenos debilitados sean difíciles de destruir.
El diagnóstico suele comenzar con una exploración física, en la que se aprecia una disminución del tamaño de los ganglios linfáticos y las amígdalas.
Esto se conoce como hipoplasia linfoide, y se debe a la falta de folículos primarios y centros germinales, que son normalmente los compartimentos de linfocitos B en los tejidos linfoides sanos.
El siguiente paso para el diagnóstico consiste en hacer análisis de sangre, que revelan la ausencia total de linfocitos B y la disminución de las concentraciones de todas las clases de inmunoglobulinas.
Por último, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas en busca del gen BTK mutado. El tratamiento de la ALX incluye la infusión intravenosa de inmunoglobulinas de por vida, y estas personas deben empezar a tomar antibióticos de inmediato si tienen una infección bacteriana.
La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia más frecuente y menos grave. Aunque se desconoce la mutación exacta, el resultado final es que los linfocitos B productores de IgA no maduran hasta convertirse en células plasmáticas.

Selective IgA deficiency5:24–7:04

Como resultado, estas personas tienen concentraciones bajas de IgA, que normalmente es el principal anticuerpo que protege las mucosas que recubren el sistema respiratorio y el tubo digestivo.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que la producción de otros anticuerpos no se ve afectada. Por ello, la mayoría de los niños con deficiencia selectiva de IgA no presentan síntomas, pero algunos de ellos pueden tener una mayor tendencia a desarrollar infecciones recidivantes que afectan al sistema respiratorio o al tubo digestivo.
Un patógeno gastrointestinal importante es el parásito Giardia lamblia, responsable de una enfermedad diarreica conocida como giardiasi Además, hay una mayor frecuencia de atopia, que se manifiesta principalmente en forma de asma, rinitis y dermatitis, así como de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la celiaquía, aunque la relación entre ellas no se conoce del todo.
Por último, algunos pacientes desarrollan reacciones anafilácticas graves cuando se les transfunde sangre que contiene IgA porque el sistema inmunitario reconoce la IgA como un antígeno extraño y la ataca.
El diagnóstico se basa en los análisis de sangre que muestran concentraciones bajas de IgA, normales de IgM e IgG y, a veces, altas de IgE.
El último trastorno de los linfocitos B del que vamos a hablar es la inmunodeficiencia común variable, o IDCV. No se conoce con seguridad la mutación exacta que causa la IDCV, pero se cree que es el resultado de una combinación de varias mutaciones que, en última instancia, hacen que los linfocitos B maduros no puedan diferenciarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos.

Common variable immunodeficiency7:04–8:51

Es importante no confundir esto con la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, en la que hay una ausencia total de linfocitos B maduros.
Como su nombre indica, los síntomas tienden a variar mucho. En la mayoría de los casos, aparece por primera vez durante la pubertad o al principio de la edad adulta, e incluye infecciones recidivantes, principalmente del sistema respiratori Si estas infecciones no se tratan correctamente, con el tiempo pueden dar lugar al desarrollo de bronquiectasias, que significa que los bronquios se agrandan de forma anómala.
[delete] Además, por razones que no se conocen, las personas con IDCV tienen un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas, especialmente linfomas, así como trastornos autoinmunes como anemia autoinmune, trombocitopenia o artritis.
Para el diagnóstico, lo que hay que saber es que las pruebas de laboratorio muestran una disminución global de las células plasmáticas y de las inmunoglobulinas.
Además, es importante tener en cuenta que las pruebas genéticas no pueden confirmar el diagnóstico de la IDCV, pero pueden ser útiles para descartar trastornos similares, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
El tratamiento de la IDCV incluye la infusión intravenosa de inmunoglobulinas de por vida. Además, las personas con enfermedades autoinmunes pueden necesitar un tratamiento inmunodepresor con corticoesteroides, y las infecciones bacterianas recidivantes pueden tratarse con antibióticos.
Vamos a hablar de los trastornos de los linfocitos T. Empecemos por una enfermedad muy importante: el síndrome de deleción 22q11.2, también llamado aplasia tímica También se conoce como síndrome de DiGeorge, que es una de las presentaciones del síndrome de deleción 22q11.2.

22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge and velocardiofacial syndromes)8:51–12:50

La otra es el síndrome velocardiofacial. El síndrome de deleción 22q11.2 es un trastorno autosómico dominante en el que la porción q11.2 del ADN del cromosoma 22 se ha delecionado, y esta región codifica algunos genes muy importantes, como el gen TBX1.
El gen TBX1 participa en el desarrollo embrionario normal de las bolsas faríngeas, que son estructuras fetales que se convierten en partes de la cabeza y el cuello.
En concreto, las afectadas son la tercera bolsa faríngea, que da lugar al timo y las glándulas paratiroideas inferiores, y la cuarta bolsa, que da lugar a las glándulas paratiroideas superiores.
Si se produce una deleción 22q11.2 y, por lo tanto, no hay gen TBX1, el timo y la glándula paratiroidea acaban siendo hipoplásicos, lo que significa que están poco desarrollados.
La hipoplasia de la glándula paratiroidea da lugar a concentraciones bajas de la hormona paratiroidea, lo que provoca hipocalcemia o concentraciones sanguíneas bajas de calcio, que puede manifestarse como osteoporosis y tetania, o contracción involuntaria de los músculos.
Por otro lado, la hipoplasia tímica da lugar a un trastorno de los linfocitos T, ya que maduran en el timo. Como resultado, estas personas son más sensibles a tener infecciones recidivantes.
A menudo, a los 6 meses de edad, los lactantes comienzan a tener infecciones recidivantes o graves por virus comunes como el virus de la varicela zóster, u hongos oportunistas como Candida albicans y Pneumocystis jiroveci, y bacterias como las micobacterias no tuberculosas Además de afectar al timo y a las glándulas paratiroideas, la deleción de la región 22q11.2 también puede afectar a varios otros órganos y tejido Cuando afecta al corazón se producen anomalías cardíacas congénitas, en particular el tronco arterioso y la tetralogía de Fallot.
Si afecta a las estructuras faciales puede dar lugar a rasgos anómalos, como paladar hendido, cara larga, dientes pequeños o nariz ancha.
Como hemos dicho antes, hay dos presentaciones principales del síndrome de deleción 22q11.2: los síndromes DiGeorge y velocardiofacial.
Estos tienen características que se superponen, sin embargo, el síndrome de DiGeorge se presenta principalmente con defectos tímicos, paratiroideos y cardíacos, mientras que el síndrome velocardiofacial se caracteriza principalmente por defectos faciales y, también, cardíacos.
[delete] El diagnóstico comienza con análisis de sangre que revelan una disminución del número de linfocitos T, una concentración baja de hormona paratiroidea e hipocalcemi También es importante saber que una radiografía de tórax, en algunos casos, puede revelar la ausencia de la sombra tímica, lo que indica hipoplasia del timo.
El diagnóstico puede confirmarse con la hibridación fluorescente in situ (FISH), que es un tipo de prueba genética capaz de detectar la deleción 22q11.2.
No hay cura disponible para el síndrome de deleción 22q11.2. Las infecciones pueden tratarse con antibióticos, y la hipocalcemia puede controlarse con suplementos de vitamina D y calcio.
Los casos graves pueden requerir una intervención quirúrgica, como un trasplante de timo para los que tienen hipoplasia tímica, o una operación de corazón para los niños con anomalías cardíacas congénitas.
Otro trastorno de los linfocitos T es la deficiencia del receptor de IL-12. Es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen IL12RB1 que codifica el receptor de la interleucina o IL-12, que normalmente participa en la activación de la inmunidad mediada por células contra los patógenos intracelulares.

IL-12 receptor deficiency12:50–14:48

[dele te Cuando una célula presentadora de antígenos entra en contacto con un antígeno, produce IL-12, que interactúa con los receptores de IL-12 que se encuentran en la superficie de los linfocitos T colaboradores.
Esto hace que los linfocitos T colaboradores se diferencien en linfocitos Th1, que a su vez producen IFN-gamma para activar los macrófagos y los linfocitos T citotóxico Y juntos, los macrófagos, los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos citolíticos naturales son los principales actores de la inmunidad mediada por células.
Las personas con deficiencia del receptor de IL-12 carecen de esta inmunidad mediada por células, lo que les hace más sensibles a desarrollar infecciones diseminadas por patógenos intracelulares, es decir, patógenos que son capaces de invadir las células y vivir dentro de ellas.
Los patógenos intracelulares incluyen bacterias, como la salmonela o micobacterias como la tuberculosis, así como algunos hongos como Candida Estas personas incluso pueden desarrollar una infección al recibir la vacuna del bacilo de Calmette-Guérin o BCG, ya que contiene micobacterias vivas atenuadas que estas personas no pueden combatir.
Estos hallazgos se denominan en conjunto sensibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana, o SMEM. El diagnóstico de la deficiencia del receptor de IL-12 implica hacer pruebas de laboratorio que muestren una disminución de las concentraciones de IFN-gamma, y puede confirmarse con pruebas genéticas.
La única cura es el trasplante de células madre hematopoyéticas. A continuación tenemos el síndrome de hiperinmunoglobulina E o hiper IgE autosómico dominante, también conocido como síndrome de Job.

Autosomal dominant hyper IgE syndrome (Job Syndrome)14:48–16:58

El síndrome de hiperinmunoglobulina E o hiper IgE autosómico dominante, también conocido como síndrome de Job, es una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación en el gen STAT3, que codifica el factor de transcripción STA Normalmente, el STAT3 es un factor clave en la diferenciación de los linfocitos T colaboradores en linfocitos Th17, que producen interleucina o IL-17 para reclutar neutrófilos al lugar de la infección.
Una vez allí, los neutrófilos desencadenan una respuesta inflamatoria aguda para deshacerse del patógeno infeccioso. En el síndrome de hiper IgE, el STAT3 mutado afecta a la diferenciación de los linfocitos Th17.
Como consecuencia, el reclutamiento de neutrófilos se ve afectado, por lo que las infecciones se producen sin una respuesta inflamatoria aguda Los síntomas más habituales del síndrome de hiper IgE son los exantemas cutáneos eccematosos, es decir, rojos, exudativos y pruriginosos, que suelen afectar al cuero cabelludo y a la cara; así como las infecciones pulmonares bacterianas y los abscesos cutáneos estafilocócicos recidivantes fríos o no inflamados, que carecen de los signos típicos de la inflamación aguda como el calor, el enrojecimiento y la sensibilidad.
Además, muchos pacientes tienen características faciales toscas, que pueden incluir frente prominente, nariz plana y lengua grande; y también pueden mantener los dientes primarios o de leche, que no se sustituyen por dientes permanentes Por último, estos pacientes también pueden tener osteopenia o disminución de la densidad mineral ósea, y lo importante es que esto les hace más propensos a sufrir fracturas frecuentes incluso por traumatismos menores.
El diagnóstico se basa en los análisis de sangre. Por razones desconocidas, estos pacientes tienen concentraciones anómalamente elevadas de IgE, de donde proviene el nombre de síndrome de hiper IgE No hay cura para el síndrome de hiper IgE, pero muchos pacientes se tratan con antibióticos a largo plazo para ayudar a prevenir infecciones.
El último trastorno de los linfocitos T es la candidiasis mucocutánea crónica, que se refiere a un grupo de trastornos que se caracterizan por infecciones fúngicas crónicas causadas por el género Candida.

Chronic mucocutaneous candidiasis16:58–18:48

La mayoría de los casos de candidiasis mucocutánea crónica están causados por una mutación autosómica recesiva en el gen AIRE, que codifica una proteína llamada regulador autoinmune o AIRE.
Normalmente, AIRE participa en el proceso de selección de linfocitos T que tiene lugar en el timo, donde se eliminan los linfocitos T autorreactivos para evitar que ataquen a otras células del organismo.
En el caso de la candidiasis mucocutánea crónica, la deficiencia de AIRE acaba provocando una disfunción de los linfocitos T y un deterioro de la inmunidad mediada por células.
Como resultado, estas personas tienen tendencia a desarrollar infecciones recidivantes por Candida no invasivas que afectan a la piel, las uñas y las mucosas.
Además, pueden desarrollar manifestaciones autoinmunes que suelen afectar a las glándulas tiroidea, paratiroideas y suprarrenales, pero que también pueden provocar anemia, trombocitopenia, neutropenia y artritis.
El diagnóstico de la candidiasis mucocutánea crónica implica la evaluación de la respuesta a los antígenos de Candida mediante pruebas de proliferación de linfocitos T in vitro y pruebas de reacción cutánea in vivo En la candidiasis mucocutánea crónica, tanto las pruebas in vivo como las in vitro no consiguen provocar una respuesta a los antígenos de Candid El diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas, que revelan una mutación en el gen AIRE.
Una vez más, no se dispone de cura, por lo que el tratamiento consiste en la administración de antifúngicos y el control de las manifestaciones autoinmunes asociadas Como breve resumen...
Los trastornos de los linfocitos B incluyen la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, la deficiencia selectiva de IgA y la inmunodeficiencia variable común.

Review18:48–21:06

La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X está causada por una mutación recesiva ligada al cromosoma X en el gen BTK, que da lugar a la ausencia de linfocitos B maduros e inmunoglobulinas en circulación, lo que provoca infecciones bacterianas y por enterovirus recidivantes después de los 6 meses de edad e hipoplasia linfoide La deficiencia selectiva de IgA se caracteriza por concentraciones bajas de IgA, y suele ser asintomática pero puede presentarse con infecciones de las mucosas, enfermedades autoinmunes, atopia y reacciones anafilácticas a productos sanguíneos que contienen IgA.
La inmunodeficiencia común variable se caracteriza por la incapacidad de los linfocitos B maduros para diferenciarse en células plasmáticas, lo que da lugar a infecciones recidivantes, bronquiectasias, neoplasias malignas como los linfomas o manifestaciones autoinmunes.
Los trastornos de los linfocitos T incluyen el síndrome de deleción 22q11.2, la deficiencia del receptor de IL-12, el síndrome de hiper IgE autosómico dominante y la candidiasis mucocutánea crónica.
La deleción 22q11.2 puede presentarse como síndrome de DiGeorge con defectos tímicos, paratiroideos y cardíacos, o síndrome velocardiofacial con defectos principalmente faciales y cardíacos.
La deficiencia del receptor de IL-12 es una enfermedad autosómica recesiva que altera la respuesta inmunitaria a los patógenos intracelulares, lo que provoca una sensibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana El síndrome de hiper IgE autosómico dominante o síndrome de Job se debe a una mutación de STAT3, que afecta al reclutamiento de los neutrófilos y se presenta principalmente como exantemas cutáneos eccematosos, infecciones pulmonares bacterianas y abscesos cutáneos estafilocócicos fríos recidivantes.
Los pacientes tienen rasgos faciales toscos característicos, no pierden los dientes primarios y son más propensos a las fracturas óseas debido a la osteopeni Por último, la candidiasis mucocutánea crónica suele estar causada por una mutación autosómica recesiva del AIRE, que da lugar a infecciones recidivantes por Candida no invasivas que afectan a la piel y las mucosas, así como a manifestaciones autoinmunes.
Gaia es una niña de 6 años que tiene problemas gastrointestinales, y sus análisis de heces revelaron que tenía giardiasis.

Summary21:06–21:59

Se trata de una infección muy frecuente entre las personas con deficiencias de linfocitos B. Gaia también tiene celiaquía, asma y rinitis alérgica, lo que combinado debería hacer pensar en una deficiencia selectiva de IgA.
La última pista es la prueba de inmunoglobulina, que muestra concentraciones bajas de IgA y altas de IgE. Joe es un niño de 10 años que presenta una fractura en el brazo.
Su prueba de inmunoglobulina también revela un aumento de las concentraciones de IgE, pero las concentraciones de IgA son normales.
Probablemente, el aumento de la IgE se asocia al exantema cutáneo eccematoso del cuero cabelludo. Si se combinan estos hallazgos con los antecedentes de abscesos fríos recidivantes, el diagnóstico de síndrome de hiper IgE es muy probable.
Esto se confirmó con pruebas genéticas que revelaron una mutación del gen STAT3.