Inmunodeficiencias: trastornos combinados de linfocitos T y linfocitos B: revisión de la patología

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Case study0:00–1:01

Aurora, una niña de 18 meses, es llevada a la clínica por sus frecuentes infecciones respiratorias y de oído. A primera vista, nota que tiene algunos vasos sanguíneos pequeños dilatados en la esclerótica de los ojos.
En la exploración física, se da cuenta de que tiene un retraso en el habla y de que tropieza con frecuencia cuando anda.
Se obtienen estudios de laboratorio que muestran un recuento bajo de linfocitos, concentraciones bajas de inmunoglobulinas y alfa-fetoproteína o AFP elevada Mathew, un niño de 16 meses, ha sido llevado a la clínica por un exantema cutáneo que le apareció en la espalda cuando era un lactante y no ha desaparecido.
La madre de Mathew también dice que tiene hemorragias nasales espontáneas frecuentes y que ha tenido infecciones respiratorias recidivantes en los últimos meses.
Se obtienen estudios de laboratorio que revelan que las plaquetas de Mathew son bastante más pequeñas y están en menor cantidad de lo normal y que las inmunoglobulinas IgA e IgE están aumentadas.
Basándose en la presentación inicial, parece que en ambos casos hay alguna forma de trastorno combinado de linfocitos B y T que causa inmunodeficiencia, lo que significa que la capacidad del sistema inmunitario para luchar contra los patógenos está afectada.

Pathology1:01–1:37

Los trastornos combinados de linfocitos B y T se caracterizan por defectos en el desarrollo tanto de los linfocitos B como de los linfocitos T, que conducen, respectivamente, a un deterioro de las respuestas inmunitarias de anticuerpos y celulares.
Los trastornos combinados de linfocitos B y T más importantes son la inmunodeficiencia combinada grave, la ataxia telangiectasia, el síndrome de hiper IgM y el síndrome de Wiskott-Aldrich.

Severe Combined Immunodeficiency (SCID)1:37–6:03

La inmunodeficiencia combinada grave, o IDCG, es la forma más grave de las inmunodeficiencias primarias. De hecho, el sistema inmunitario es tan disfuncional que se considera casi completamente ausente.
La IDCG puede estar causada por mutaciones en una variedad de genes, el más frecuente codifica la cadena gamma del receptor de IL-2.
Esta mutación es recesiva ligada al cromosoma X. Esta proteína es un componente necesario del receptor de la IL-2, que participa en la maduración y activación de los linfocitos.
En la IDCG, la cadena gamma mutada conduce a la producción de un receptor de IL-2 defectuoso y, por lo tanto, a la falta de linfocitos maduros funcionales.
Otra forma de IDCG importante es la deficiencia de ADA o IDCG-ADA, que está causada por una mutación autosómica recesiva en el gen que codifica la adenosina desaminasa, o ADA.
Normalmente, en la vía de recuperación de la purina, la ADA es necesaria para degradar la adenosina y la desoxiadenosina Como consecuencia, hay una acumulación de adenosina y desoxiadenosina, que pueden ser tóxicas para los linfocitos B y T.
Además, el exceso de desoxiadenosina se convierte en desoxiadenosina trifosfato o dATP. La acumulación de dATP conduce a la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa, que media la conversión de ribonucleótidos en desoxinucleótido El resultado final es un deterioro de la síntesis de ADN en los linfocitos B y T, lo que conduce a un fallo en su maduración y proliferació Un tercer tipo de IDCG que hay que tener en cuenta es el causado por una mutación autosómica recesiva en los genes activadores de la recombinación, o RAG.
Estas enzimas son necesarias para un proceso llamado recombinación VDJ, en el que múltiples segmentos de los genes V, D y J en el ADN de los linfocitos T y B se recombinan al azar para crear variabilidad en los receptores de los linfocitos T y B.
Así, las mutaciones de los genes RAG impiden la recombinación VDJ, lo que significa que los receptores de los linfocitos B y T pierden su capacidad de reconocer una amplia variedad de antígenos.
Independientemente del tipo de mutación, todas las formas de IDCG se presentan típicamente en la lactancia como una sensibilidad extrema a todo tipo de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas.
Lo más importante es que se trata de patógenos oportunistas, como Candida albicans, micobacterias no tuberculosas o Pneumocystis jirovecii, que no suelen causar infecciones graves en las personas con un sistema inmunitario sano.
La candidiasis oral se presenta con aftas orales características que suelen describirse como "candidiasis de tipo requesón", no son dolorosas y pueden rasparse con un depresor lingual, dejando una base mucosa roja que a veces sangra.
Además, los pacientes suelen presentar diarrea crónica y retraso del crecimiento. Si no se trata, la IDCG tiene una mortalidad alta en el primer año de vida.
El diagnóstico de la IDCG en muchos países se basa en las pruebas de cribado de los recién nacidos. En estas se miden los círculos de escisión de los receptores de linfocitos T, o TREC, en la sangre.
La presencia de TREC es un biomarcador del desarrollo normal de los linfocitos T, por lo que hay que recordar que en la IDCG, los TREC están ausentes.
También son necesarias pruebas de laboratorio que muestren un recuento absoluto de linfocitos inferior a 2.500 células por milímetro cúbico, y que los linfocitos T constituyan menos del 20% del total de linfocitos en la citometría de flujo.
Otros hallazgos pueden incluir la ausencia de sombra tímica en las radiografías de tórax, ya que la maduración de los linfocitos T normalmente tiene lugar en el timo Una biopsia de los ganglios linfáticos muestra la ausencia de centros germinales, que es donde normalmente proliferan los linfocitos B maduros para combatir las infeccione Por último, para identificar la forma específica de IDCG, se pueden hacer pruebas genéticas para buscar el gen mutado.
Para el tratamiento, se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas antes de los 3 meses de edad. Hasta entonces, estos lactantes suelen permanecer en un entorno estéril para evitar infecciones.
Además, pueden administrarse infusiones intravenosas de IgG aproximadamente una vez al mes para ayudar a reforzar su sistema inmunitario.
En la ataxia telangiectasia, ataxia se refiere a la mala coordinación y telangiectasia a la dilatación de los vasos sanguíneos, que son los dos síntomas clave de esta enfermedad La ataxia telangiectasia se desarrolla debido a una mutación genética en el gen ATM, que codifica una proteína llamada cinasa mutada de la ataxia telangiectasia, o cinasa ATM.

Ataxia telangiectasia6:03–10:03

Normalmente, el ADN de las células del cuerpo se daña a lo largo de su vida. Esto puede ocurrir en la división celular, así como por diversos factores del entorno, como la radiación ionizante.
Cuando se produce algún tipo de daño en el ADN, la cinasa ATM activa otras proteínas que fijan el ADN o eliminan a la célula afectada.
El ATM es especialmente importante para el desarrollo de los linfocitos B y T, ya que estas células se dividen constantemente y reorganizan su ADN para reconocer una amplia variedad de antígenos.
Esto significa que son mucho más propensos a sufrir daños en el ADN. En la ataxia telangiectasia, las células no tienen suficiente ATM para reparar adecuadamente el ADN dañad Como resultado, algunas de las células defectuosas podrían seguir creciendo y proliferando a pesar de las mutaciones en su ADN.
Esto conduce a la acumulación de mutaciones en las células futuras, lo que hace que estas personas sean más propensas a desarrollar cánceres, como leucemias y linfomas, especialmente después de la exposición a la radiación ionizante, como los rayos X.
Esto es muy importante. Algunas células con ADN dañado simplemente morirán.
Esto afecta especialmente al sistema nervioso. Cuando se ve afectado el cerebelo, que es la parte del encéfalo que coordina el movimiento, se atrofia, lo que provoca ataxia o dificultad para la coordinación y el movimiento.
En cuanto a los síntomas, la ataxia puede manifestarse por primera vez en los lactantes o en los niños pequeños como un retraso en la consecución de ciertos hitos del desarrollo, como sentarse o caminar.
A medida que estos niños crecen, pueden presentar tropiezos frecuentes o una marcha inestable, así como problemas con los movimientos motores finos, como los necesarios para la escritura o el movimiento de los ojos.
Además, las personas pueden tener dificultades para hablar o tragar, lo que puede provocar una neumonía por aspiración. En este caso, trozos de comida o líquidos pueden entrar en las vías respiratorias y causar daños directos, así como infecciones en los pulmones.
Un hecho muy importante es que estos pacientes también pueden desarrollar infecciones recidivantes, especialmente del sistema respiratorio, debido a los defectos en el desarrollo de los linfocitos B y T.
Por último, pero no menos importante, la mayoría de los pacientes con esta enfermedad desarrollan telangiectasias (o angiomas de araña) por razones que no se conocen realmente.
Pueden verse vasos sanguíneos dilatados, especialmente en la esclerótica de los ojos. El diagnóstico de la ataxia telangiectasia puede incluir pruebas de laboratorio que muestran linfopenia o un recuento bajo de linfocitos, así como una concentración baja de inmunoglobulinas séricas, especialmente de IgA, aunque las concentraciones de IgG e IgE también pueden estar reducidas.
Además, por razones desconocidas, estas personas pueden tener una concentración elevada de una proteína llamada alfa-fetoproteína, o AFP.
Por último, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas genéticas para detectar mutaciones en el gen ATM. No hay cura para la ataxia telangiectasia, por lo que el tratamiento se dirige a controlar los síntomas y las complicaciones.
Para reducir el riesgo de infecciones, se pueden utilizar infusiones de inmunoglobulina y antibiótico Para la ataxia, en algunos casos, se pueden utilizar betabloqueantes, así como fisioterapia y logopedia.
El síndrome de hiper IgM puede ser causado por una variedad de anomalías genéticas La más frecuente e importante es una mutación recesiva ligada al cromosoma X del ligando CD40, que desempeña una función importante en la comunicación entre los linfocitos B y T.
Normalmente, cuando un linfocito B entra en contacto con un antígeno de un patógeno invasor, empieza a producir anticuerpos IgM contra ese antígeno específico, al tiempo que internaliza ese antígeno y presenta una parte del mismo a un linfocito T colaborador.

Hyper IgM syndrome10:03–12:35

Ese linfocito T colaborador expresa entonces una proteína llamada ligando CD40 en su superficie, que se une a un receptor en la superficie del linfocito B llamado CD4 Como resultado, se estimula al linfocito B para que se someta a un cambio de clase de anticuerpo Es entonces cuando los linfocitos B pasan de producir IgM a producir IgA, IgE o IgG, que se dirigirán al antígeno específico En el síndrome de hiper IgM, hay una deficiencia del ligando CD4 Como consecuencia, los linfocitos B son incapaces de realizar el cambio de clase de anticuerpo, lo que significa que pueden producir IgM, pero tienen dificultades para producir otros tipos de anticuerp Como la IgM no es tan eficaz como las otras clases de anticuerpos para combatir las infecciones, los pacientes con síndrome de hiper IgM están predispuestos a las infecciones por patógenos oportunistas, incluidos hongos como Pneumocystis jirovecii, protozoos como Cryptosporidium, virus como citomegalovirus y bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae.
Por ello, un dato importante es que los primeros síntomas que suelen aparecer durante la lactancia son episodios recidivantes de infecciones piógenas o productoras de pus que, con mayor frecuencia, afectan al sistema respiratorio y causan sinusitis, neumonía y otitis.
El diagnóstico de hiper IgM se basa en los estudios de laboratorio, que muestran concentraciones muy bajas de anticuerpos IgG, IgA e IgE, junto con concentraciones normales o elevadas de IgM.
Además, en una biopsia de los ganglios linfáticos se observaría ausencia de centros germinales, que es donde normalmente se produce la activación de los linfocitos B y T por CD4 Por último, las pruebas genéticas pueden confirmar que existe una mutación en el gen que codifica el ligando CD40.
El tratamiento incluye antibióticos profilácticos para prevenir infecciones, así como infusiones de inmunoglobulina, que proporcionan inmunidad pasiva para ayudar a combatir los patógenos.
En algunos casos, se puede hacer un trasplante de médula ósea para establecer un sistema inmunitario normal. Por último, el síndrome de Wiskott-Aldrich, o SWA, es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X causada por una mutación en el gen WAS.
Este gen codifica la proteína WAS o WASp, que normalmente expresan las células hematopoyéticas, como los leucocitos, y les permite reorganizar su citoesqueleto.
Esto es necesario para diversas actividades celulares, como la división celular, la fagocitosis o la ingestión de patógenos extraños, y para la comunicación con otras células de todo el organismo.
Por lo tanto, las personas con el síndrome de Wiskott-Aldrich tienen una respuesta inmunitaria deteriorada y son más propensos a las infecciones recidivantes.

Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS)12:35–16:02

Las infecciones se deben clásicamente a bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis, a hongos oportunistas, como Pneumocystis jirovecii y Candida albicans, y a virus, como el del molusco contagioso, el de la varicela zóster y los citomegalovirus.
Además, el deterioro de la respuesta inmunitaria puede provocar un trastorno inflamatorio de la piel denominado eccema, que se caracteriza por la aparición de manchas rojas, secas y pruriginosas en la El deterioro de la respuesta inmunitaria en el SWA puede conducir a menudo al desarrollo de trastornos autoinmunes, como la anemia hemolítica autoinmune o la púrpura trombocitopénica idiopática, así como de cánceres, como la leucemia y el linfoma.
Otro tipo de células sanguíneas que dependen de la proteína WAS son las plaquetas, que se originan a partir de una gran célula precursora llamada megacariocit Normalmente, el citoesqueleto de este megacariocito cambia de forma, de modo que pueden desprenderse pequeños fragmentos celulares y dar lugar a las plaquetas.
Las plaquetas forman coágulos en los lugares dañados para detener la hemorragia. En el síndrome de Wiskott-Aldrich, los megacariocitos son menos capaces de formar plaquetas, y las que se forman son pequeñas y frágiles, por lo que se denomina microtrombocitopeni Además, estas plaquetas defectuosas son eliminadas de la circulación por el bazo, lo que conduce a un recuento de plaquetas aún más bajo.
Por lo general, los síntomas iniciales incluyen la aparición fácil de hematomas y petequias, que son pequeñas manchas rojas o moradas causadas por pequeñas hemorragias que se filtran en la piel.
Otros síntomas pueden ser el sangrado de la nariz, la boca y las encías, así como la diarrea con sangre Para ayudarle a recordar la tríada clásica de síntomas del síndrome de Wiskott-Aldrich, piense en WATER (agua en inglés): Wiskott-Aldrich, Trombocitopenia, Eccema e infecciones Recidivantes.
Para el diagnóstico, el trabajo inicial incluye un frotis periférico, que mostraría la microtrombocitopenia. Además, por razones poco claras, los estudios de laboratorio pueden mostrar un aumento de los anticuerpos IgA e IgE, y valores normales o bajos de anticuerpos IgM e IgG.
El diagnóstico se confirma mediante pruebas genéticas que revelan la mutación del gen WAS. El tratamiento del SWA incluye antibióticos profilácticos, infusiones periódicas de inmunoglobulina, transfusiones de plaquetas en caso de hemorragia grave y, posiblemente, una intervención quirúrgica para extirpar el bazo, que puede ayudar a mantener el recuento de plaquetas.
Como breve resumen... La IDCG es la forma más grave de las inmunodeficiencias primarias.
La mayoría de los casos están causados por una mutación recesiva ligada al cromosoma X que afecta al gen que codifica la cadena gamma del receptor de la IL-2.
Sin embargo, algunos casos son autosómicos recesivos, como la deficiencia de ADA y la mutación de RA La IDCG se presenta en la lactancia con diversas infecciones, y se diagnostica a través de pruebas de cribado que muestran una disminución o ausencia de TREC en la sangre, o basándose en un bajo recuento total de linfocitos en los análisis de sangre, y un bajo porcentaje de linfocitos T en la citometría de flujo.
Para el tratamiento, se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas antes de los 3 meses de edad. La ataxia telangiectasia es un trastorno autosómico recesivo causado por una cinasa ATM defectuosa, que da lugar a un mayor riesgo de desarrollar cánceres, especialmente después de la exposición a la radiación, atrofia del cerebelo que conduce a la ataxia, telangiectasias en la esclerótica de los ojos e inmunodeficiencia debido a una disminución de los linfocitos T y las inmunoglobulinas, que se manifiesta en las pruebas de laborator No hay cura para la ataxia telangiectasia, por lo que el tratamiento se dirige a controlar los síntomas y las complicacione El síndrome de hiper IgM se caracteriza por un defecto en la capacidad de los linfocitos B para realizar el cambio de clase de anticuerpo.

Review16:02–19:03

La causa más frecuente es una anomalía genética recesiva ligada al cromosoma X del ligando CD40. Las personas afectadas experimentan infecciones recidivantes por patógenos oportunistas y bacterias encapsuladas, y pueden necesitar tratamiento con antibióticos e infusiones de inmunoglobulina.
Por último, el síndrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, causada por una mutación en el gen que codifica la proteína WAS, producida por las células hematopoyéticas.
La tríada clásica de síntomas incluye microtrombocitopenia, infecciones repetidas y eccema. El tratamiento puede incluir antibióticos e infusiones de inmunoglobulina, así como transfusiones de plaquetas, cirugía para extirpar el bazo o trasplante de células madre hematopoyéticas.
Aurora es una niña de 18 meses que tiene infecciones respiratorias y de oído frecuentes, y sus resultados de laboratorio revelan concentraciones bajas de linfocitos e inmunoglobulinas.
Estos hallazgos deberían hacer pensar que tiene alguna forma de inmunodeficiencia. Aurora también presenta telangiectasias escleróticas, retrasos en el habla y la marcha y concentraciones elevadas de alfa-fetoproteína, por lo que el diagnóstico de ataxia telangiectasia es probable.
Por otro lado, Mathew es un niño de 16 meses que también tiene infecciones frecuentes del sistema respiratori Sin embargo, los resultados del laboratorio, a diferencia de los de Aurora, revelaron concentraciones altas de inmunoglobulinas IgA e IgE.
Además, tiene macrotrombocitopenia, que probablemente esté asociada a sus frecuentes hemorragias nasales. Esto ya debería hacer sospechar en el síndrome de Wiskott-Aldrich La última pista es el eccema, que completa la tríada clásica de síntoma En ambos casos, las pruebas genéticas confirmaron el diagnóstico que se sospechaba y revelaron una mutación en los genes ATM y WAS, respectivamente.