Trastornos del desarrollo sexual y hormonas sexuales: Revisión de la patología

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Case study0:00–1:13

Clay, un joven de 17 años, llega a la clínica tras notar que no se desarrolla como sus amigos. En un nuevo interrogatorio, Clay menciona que nació sin sentido del olfato.
Al examinarle físicamente, observa que no tiene vello facial ni corporal y que sus genitales externos son pequeños y poco desarrollados para su edad.
Se decide realizar un análisis de sangre, que muestra niveles bajos de las hormonas GnRH, LH, FSH y testosteron Finalmente, se solicita un análisis de semen, que revela un bajo recuento de espermatozoides.
A continuación llega Jessie, una niña de 13 años, y su madre, preocupada, que ha notado que Jessie ha empezado a desarrollar algunos rasgos masculinos, como una voz más grave y un crecimiento excesivo del vello corpora Un análisis de sangre muestra un aumento de los niveles de testosterona y un nivel bajo de dihidrotestosterona, por lo que decide realizar una prueba de cariotipo, que revela 46 cromosomas, con un cromosoma X y otro Y.
Bien, ahora basándonos en su presentación inicial, tanto Clay como Jessie parecen tener algún tipo de trastorno del desarrollo sexual y de las hormonas sexuale Por un lado, todos tenemos un sexo genotípico, que viene determinado por nuestro cariotipo o conjunto de cromosomas.

Pathophysiology1:13–3:54

Por lo general, hay dos cromosomas sexuales; los que tienen cromosomas sexuales X e Y suelen considerarse genéticamente hombres, mientras que los que solo tienen cromosomas X suelen considerarse genéticamente mujeres.
Por otro lado, el sexo fenotípico está determinado por los caracteres sexuales primarios, es decir, los genitales y las gónadas, así como por los caracteres sexuales secundarios, como el desarrollo de las mamas y los músculos, el vello corporal y la distribución de la grasa.
El desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios está generalmente bajo el control del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
En primer lugar, el hipotálamo segrega la hormona liberadora de gonadotropina, o GnRH, que se dirige a la hipófisis anterior para estimular la liberación de las hormonas gonadotropas, que son la hormona luteinizante o LH, y la hormona foliculoestimulante o FSH.
La LH y la FSH estimulan las gónadas para que produzcan hormonas sexuales; en los hombres, la LH estimula las células de Leydig de los testículos para que segreguen testosterona, y la FSH estimula las células de Sertoli para que segreguen inhibina B.
La testosterona y la inhibina B son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales primarios masculinos, como el agrandamiento del pene y de los testículos; también de los caracteres sexuales secundarios masculinos, como el agravamiento de la voz, un patrón masculino de crecimiento del vello en la cara, el pecho, las axilas y las zonas genitales, y el aumento de la masa muscular.
Por otro lado, en las mujeres, la LH y la FSH estimulan los ovarios para que secreten estrógenos y progesterona, que son los responsables de los caracteres sexuales primarios femeninos como la ovulación, la menstruación y el desarrollo uterino, y de los caracteres sexuales secundarios femeninos, como el desarrollo de las mamas, el ensanchamiento de las caderas y el crecimiento del vello, principalmente en las axilas y las zonas genitales.
Ahora bien, una vez que las hormonas sexuales han hecho su trabajo, envían señales al hipotálamo y a la hipófisis a través de una retroalimentación negativa para desactivar la secreción de GnRH, LH y F Los trastornos del desarrollo sexual, o TDS para abreviar, se caracterizan por una discrepancia entre el sexo genotípico y fenotípico de una persona.

DSD3:54–5:35

Digamos que una persona tiene un cariotipo 46,XY, por lo que es genéticamente masculina y tiene testículos, pero sus genitales externos muestran una apariencia femenina o ambigua.
Así que esto se llama un TDS 46,XY. El escenario opuesto sería una persona con un cariotipo 46,XX, por lo que es genéticamente femenina y tiene ovarios, pero presenta unos genitales externos virilizados o ambiguos.
Y esto se llama un TDS 46,XX. La terminología anterior para los TDS incluye términos como hermafrodita o pseudohermafrodita.
Ahora, estos términos pueden considerarse despectivos, por lo que ya no son de uso frecuent Y aunque actualmente el término más utilizado es el de trastornos del desarrollo sexual, hay que tener en cuenta que también está cayendo en desuso, ya que se considera excesivamente amplio, y la palabra "trastorno" puede tener una connotación negativa.
No sería sorprendente si apareciera un nuevo término en el futuro. Algunos trastornos muy importantes del desarrollo sexual y de las hormonas sexuales son el trastorno ovotesticular, el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, la deficiencia de 5ɑ-reductasa, la deficiencia de aromatasa placentaria, el síndrome de Kallmann, la pubertad precoz y el abuso de esteroides androgénicos.

Ovotesticular disorder5:35–7:04

Empecemos por el trastorno ovotesticular. Lo que es importante saber es que la mayoría de las personas con trastorno ovotesticular tienen un cariotipo 46, XX, por lo que son genéticamente femeninas.
Hay que tener en cuenta que también afecta a personas 46,XY, así como a los que tienen un cariotipo mosaico en el que algunas células son 46,XX, mientras que otras son 46, Como su nombre indica, las personas con trastorno ovotesticular tienen un sexo fenotípico mixto.
La mayoría de las personas afectadas presenta ovotestis, que es una gónada formada por una combinación de tejido ovárico y testicular.
Otros, desarrollan un ovario en un lado y testículos en el otr Las personas con trastorno ovotesticular suelen tener genitales ambiguos, lo que significa que el aspecto de sus genitales externos no es claramente masculino o femenino.
Anteriormente, el trastorno ovotesticular se denominaba hermafroditismo verdadero en honor al dios griego Hermafrodito, que se unía con la ninfa que se enamoraba de él en un solo cuerpo con características masculinas y femeninas.

Androgen insensitivity7:04–11:37

Hoy en día, este término ya no se utiliza. A continuación tenemos el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, que es la forma más frecuente de TDS 46,XY Está causado por una mutación del gen del receptor de andrógenos, que se encuentra en el cromosoma X.
El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, por lo que suele afectar a los hombres, ya que solo tienen un cromosoma Por otro lado, las mujeres suelen tener dos cromosomas X, por lo que, aunque tengan un gen defectuoso en un cromosoma, siguen teniendo otro funcional.
Durante el primer trimestre de la vida del feto, el sexo gonadal se desarrolla en testículos u ovario En los hombres, un gen del cromosoma Y, denominado región determinante del sexo Y o gen SRY, ayuda a que las gónadas del feto se conviertan en testículos, que inicialmente se sitúan en el abdomen.
Los testículos comienzan a producir andrógenos, siendo el principal la testosterona. La enzima 5α-reductasa convierte una pequeña fracción de la testosterona en su forma más potente, llamada dihidrotestosterona, que es la principal responsable del desarrollo de los genitales externos masculinos.
La testosterona también provoca la diferenciación de los conductos de Wolff en el sistema reproductor masculino. Al mismo tiempo, los testículos producen una hormona llamada hormona antimülleriana, que impide que los conductos de Müller se desarrollen en el aparato reproductor femenino y, por el contrario, hace que se degeneren.
Durante el tercer trimestre, la testosterona ayuda a los testículos a descender del abdomen al escroto. Por otro lado, en las mujeres no hay cromosoma Y, por lo que el gen SRY está ausente.
Como resultado, los ovarios se desarrollan a partir de las gónadas internas, y los niveles de andrógenos permanecen relativamente bajos, por lo que desarrollan genitales externos femeninos.
Las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos tienen testículos que funcionan normalmente y producen andrógenos, pero estas hormonas no pueden ejercer su acción, porque hay un defecto en el receptor de andrógenos.
Sin los efectos de los andrógenos, los testículos a veces no descienden al escroto y en su lugar permanecen en el abdomen o la pelvis, lo que se denomina criptorquidia.
Un dato importante es que la criptorquidia está relacionada con una mayor probabilidad de desarrollar cáncer testicular más adelante.
Además, en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos los genitales desarrollan un aspecto femenino general, con una abertura vaginal rudimentaria y un clítoris y unos labios de aspecto norm Aunque falte la influencia de los andrógenos, los testículos siguen produciendo la hormona antimülleriana, lo que significa que estas personas no tienen útero ni trompas de Falopio, por lo que su vagina termina en un saco ciego.
Durante la pubertad, parte del exceso de andrógenos acaba convirtiéndose en estrógenos por la enzima aromatas Como resultado, los afectados desarrollan características sexuales secundarias femeninas, como ensanchamiento de las caderas, ginecomastia o crecimiento de las mamas, y escaso vello púbico y axilar.
El síndrome de insensibilidad a los andrógenos a veces no se diagnostica hasta la pubertad, cuando una persona que tiene genitales femeninos no empieza a menstruar En un análisis de sangre, las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos tienen niveles elevados de testosterona, estrógenos y LH.
El tratamiento incluye la extirpación quirúrgica de los testículos, especialmente en el caso de criptorquidia, para reducir el riesgo de cáncer.

5ɑ-reductase deficiency11:37–13:53

Además, las personas que deciden adoptar una identidad de género femenina pueden utilizar suplementos de estrógeno, mientras que las que adoptan una identidad de género masculina pueden utilizar suplementos de testosterona o DHT.
Otro componente importante del TDS 46,XY es la deficiencia de 5ɑ-reductasa, que está causada por una mutación en el gen SRD5A2.
Lo que hay que saber es que este gen codifica la enzima 5ɑ-reductasa, que normalmente convierte la testosterona en DHT La deficiencia de 5ɑ-reductasa se hereda con un patrón autosómico recesivo pero limitado al sexo.
Esto significa que para que la enfermedad aparezca, ambas copias del gen tienen que estar mutadas y la persona tiene que ser genéticamente masculina, ya que la dihidrotestosterona no tiene ningún papel en el desarrollo sexual femenino.
En la deficiencia de 5ɑ-reductasa, el problema surge en un feto masculino en el que los testículos producen testosterona, pero ésta no se convierte en DHT.
Como resultado, se desarrollan órganos sexuales internos masculinos, pero los genitales externos parecen ambiguos o femeninos.
En concreto, el pene no se alarga del todo y el escroto suele quedar partido en dos, lo que también se denomina escroto bífido.
Cuando estas personas llegan a la pubertad, hay un gran aumento de testosterona. Así que, aunque no pueda convertirse en DHT, hay tanta testosterona alrededor que el pene y el escroto aumentan de tamaño y empiezan a adquirir una apariencia masculin Además, comienza a desarrollarse una voz más grave, crecimiento muscular y crecimiento del vello facial y corporal El diagnóstico de deficiencia de 5α-reductasa se sospecha en recién nacidos con genitales ambiguos.

P Aromatase deficiency13:53–15:59

Es importante que los análisis de sangre muestran niveles séricos normales de testosterona y estrógenos, niveles bajos de DHT y niveles normales o aumentados de LH.
Por otra parte, la deficiencia de aromatasa placentaria es un TDS 46,XX causado por una mutación del gen CYP19A1, que codifica la enzima aromatasa que normalmente convierte los andrógenos en estrógenos.
La deficiencia de aromatasa placentaria también se hereda con un patrón autosómico recesivo limitado al sexo, pero, a diferencia de la deficiencia de 5α-reductasa, afecta principalmente a personas genéticamente femeninas, ya que los estrógenos son las principales hormonas sexuales femeninas.
Durante la gestación de un bebé afectado por la deficiencia de aromatasa placentaria, los niveles anómalamente altos de andrógenos del feto atraviesan la placenta y llegan al torrente sanguíneo de la madre.
Como resultado, se produce virilización materna, que se caracteriza por voz grave, hirsutismo o crecimiento excesivo del vello corporal, y acné o múltiples granos de la piel que afectan principalmente a la cara.
La virilización materna suele retroceder después del parto, cuando los andrógenos fetales ya no están presentes. Los bebés con deficiencia de aromatasa placentaria tienen ovarios internamente, pero sus genitales externos tienen un aspecto ambiguo o masculino.
En la pubertad, desarrollan virilización progresiva asociada a la falta de desarrollo de las mamas, y amenorrea o ausencia de menstruación, que conduce a la infertilidad.
Estas personas desarrollan a menudo múltiples quistes ováricos, que son sacos llenos de líquido en un ovario. Los análisis de sangre en la deficiencia de aromatasa placentaria muestran niveles muy bajos de estrógenos en suero, así como un aumento de la testosterona y la androstenodiona en suero, que es un precursor de los andrógenos.

Kallmann syndrome15:59–19:22

Este es un dato muy importante. Internamente, hay un conjunto de conductos, llamados conductos de Wolff y de Müller.
El síndrome de Kallmann es un trastorno genético del desarrollo sexual con patrones de herencia poco claros que puede afectar a personas genéticamente masculinas o femeninas.
Durante el desarrollo del feto, hay una región del cerebro llamada placoda olfativa de la que surgen dos grupos de neuronas.
El primer grupo contiene neuronas olfativas, que migran hacia abajo desde la placoda olfativa y se incrustan en la placa cribiforme.
Esta placa ósea separa la cavidad nasal del cerebro y sirve como base de apoyo a las neuronas olfativas, que forman el bulbo olfativo que percibe los olores.
En el síndrome de Kallmann hay un defecto en la migración de las neuronas de la placoda olfativa. Esto incluye las neuronas olfativas, lo que lleva a la hiposmia, que es la reducción del sentido del olfato, o incluso a la anosmia, que es la pérdida completa del olfato.
También incluye las neuronas GnRH, lo que provoca una disminución de la secreción de GnRH por parte del hipotálamo. Como consecuencia, la hipófisis no se estimula, por lo que hay niveles bajos de las gonadotropinas LH y FS Esto acaba provocando un hipogonadismo hipogonadotropo, lo que significa que la función gonadal disminuye debido a la falta de estimulación del hipotálamo o la hipófisis.
En los hombres, esto conduce a una disminución de la testosterona, mientras que en las mujeres hay una disminución de estrógenos y progesterona.
Esta alteración de las hormonas impide que la pubertad comience o se complete con éxito, lo que conduce a un subdesarrollo de las características sexuales primarias y secundarias.
En los hombres, la disfunción de las características sexuales primarias incluye tener un pene y unos testículos pequeños, así como un bajo recuento de esperm Por otro lado, la disfunción de las características sexuales secundarias incluye la falta de vello facial, la baja masa muscular y la falta de desarrollo de una voz profunda.
En las mujeres, la disfunción de las características sexuales primarias más importante es la amenorrea, mientras que la disfunción de las características sexuales secundarias incluye la falta de desarrollo de las mamas y del vello púbico.
Es importante que el síndrome de Kallmann suele conducir a la infertilidad en ambos sexos. El diagnóstico del síndrome de Kallmann incluye análisis de sangre que revelan niveles bajos de GnRH, LH, FSH y hormonas sexuale Es importante mencionar que los niveles de otras hormonas hipofisarias son normales.

Precocious puberty19:22–22:51

El tratamiento se centra principalmente en la sustitución hormonal, para ayudar a estimular la pubertad y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
En el lado opuesto tenemos la pubertad precoz, que se caracteriza por el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios a una edad más temprana que la media.
Se considera que la pubertad es precoz si comienza antes de los 8 años en las mujeres y de los 9 en los hombres La pubertad precoz puede clasificarse en dos tipos, central o periférica.
La pubertad precoz central es el resultado de la maduración temprana del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. Cuando esto ocurre, se produce un aumento de la secreción de GnRH, que en última instancia provoca el aumento de las hormonas sexuales.
La mayoría de las veces, la pubertad precoz central es idiopática, lo que significa que no hay una causa clar Con menor frecuencia, la pubertad precoz central puede ser el resultado de un tumor hipotalámico que libera GnRH.
La pubertad precoz periférica es el resultado de una sobreproducción anómala de hormonas sexuales por los testículos o los ovarios, pero, a diferencia de la pubertad precoz central, es independiente de la GnRH.
Esto es muy importante. La pubertad precoz periférica podría estar causada por un quiste o un tumor ovárico o testicular que esté segregando hormonas sexuales en exceso.
La pubertad precoz periférica también puede deberse a afecciones genéticas como la hiperplasia suprarrenal congénita, un crecimiento excesivo de las glándulas suprarrenales que, en última instancia, hace que produzcan más andrógenos; o al síndrome de McCune-Albright, que se caracteriza por un sistema endocrino hiperfuncionante.
La pubertad precoz periférica puede ser el resultado de la exposición a hormonas sexuales exógenas procedentes de medicamentos o cremas.
La característica clave de la pubertad precoz es el desarrollo temprano de los caracteres sexuales secundarios En los hombres, esto incluye típicamente la adrenarquia prematura, que se refiere al desarrollo del típico crecimiento del vello masculino, el olor corporal y el acn Las mujeres pueden experimentar una telarquia, o desarrollo mamario prematuro, así como una menarquia prematura, que es el primer periodo menstrual Además, ambos sexos pueden presentar una aceleración del crecimiento lineal, lo que significa que suelen dar un estirón temprano.
Además, la pubertad precoz se asocia a una maduración somática o física temprana, así como a una maduración esquelética u ósea, por lo que estos niños pueden ser más altos que sus compañeros Sin embargo, las placas epifisarias de los huesos largos también tienden a cerrarse prematuramente, lo que en última instancia da lugar a una baja estatura como adultos.
La pubertad precoz se diagnostica mediante la escala de Tanner, que es una serie de pasos predecibles por los que pasan los hombres y las mujeres a medida que desarrollan las características sexuales primarias y secundarias y alcanzan la madurez se El tratamiento de la pubertad precoz central incluye medicamentos agonistas de la GnRH para bloquear el desarrollo puberal, mientras que el tratamiento de la pubertad precoz periférica depende de la causa subyacente.

Androgenic steroid abuse22:51–25:11

Por último, pero no menos importante, está el abuso de esteroides androgénicos, que provoca un trastorno adquirido del desarrollo sexual.
El abuso de esteroides androgénicos se refiere al uso indebido de esteroides androgénicos anabolizantes, que son sustancias sintéticas que pueden activar los receptores de andrógenos; pueden tomarse por vía oral, aplicarse tópicamente o inyectarse por vía intramuscular o subcutánea.
Los esteroides androgénicos anabolizantes tienden a aumentar el tamaño y la fuerza de los músculos, y promueven la eritropoyesis, es decir, aumentan la producción de eritrocito Por ello, algunas personas utilizan esteroides androgénicos de forma ilegal para mejorar su rendimiento deportivo.
Sin embargo, cuando se abusa de los esteroides androgénicos, éstos provocan muchos efectos no deseados. En las mujeres, los esteroides androgénicos causan virilización, que incluye hirsutismo y calvicie de patrón masculino, que afecta a la coronilla del cuero cabelludo.
Además, algunas pueden experimentar irregularidad menstrual, atrofia mamaria y acné. Por otro lado, en los hombres, los niveles excesivos de andrógenos inhiben el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal a través de un mecanismo de retroalimentación negativa Esto conduce finalmente a la disminución de la testosterona intratesticular y, por tanto, a la atrofia gonadal, que se caracteriza por la contracción testicular, y a un bajo recuento de espermatozoides o incluso a azoospermia, que es la ausencia total de espermatozoides en el semen.
Además, parte del exceso de andrógenos puede ser convertido en estrógeno por la enzima aromatasa, lo que provoca ginecomastia y acn Por último, algunas personas pueden experimentar cambios de comportamiento, como agresividad o cambios de humor.
Para el diagnóstico del abuso de esteroides androgénicos, los análisis de sangre muestran niveles elevados de hemoglobina y hematocrito debido al aumento de la eritropoyesis.

Review25:11–28:14

Además, las personas tendrían un aumento de los niveles de testosterona exógena, junto con una disminución de los niveles de LH y FSH.
Como breve resumen... Los trastornos del desarrollo sexual se caracterizan por una discrepancia entre el sexo fenotípico y el sexo gonadal.
El trastorno ovotesticular es una afección que se presenta principalmente en personas con un cariotipo 46,XX, que desarrollan ovotestes y genitales ambiguos.
El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X causado por una pérdida de función del receptor de andrógenos, y afecta a personas XY que desarrollan testículos que a veces no descienden al escroto, lo que se denomina criptorquidia, y sus genitales externos presentan un aspecto femenino.
La deficiencia de 5ɑ-reductasa es un trastorno autosómico recesivo que afecta a personas 46,XY y provoca que el feto masculino no pueda convertir la testosterona en DHT.
Esto hace que los órganos internos sean masculinos y los genitales externos ambiguos; pero cuando estas personas llegan a la pubertad, se produce un gran aumento de testosterona que provoca la masculinización.
La deficiencia de aromatasa placentaria afecta principalmente a personas 46,XX que tienen una mutación en la enzima aromatasa, lo que da lugar a niveles muy bajos de estrógenos, así como a un aumento de la testosterona y la androstenodiona, que provocan la masculinizació Durante la gestación de un bebé con deficiencia de aromatasa placentaria, los andrógenos fetales provocan virilización materna.
El síndrome de Kallmann se caracteriza por la disminución o la pérdida completa del olfato, así como por hipogonadismo hipogonadotropo con disminución de los niveles de GnRH, FSH, LH y de las hormonas sexuales, lo que provoca un bajo recuento de espermatozoides en los hombres y amenorrea en las mujeres La pubertad precoz indica un desarrollo temprano de los caracteres sexuales secundarios, normalmente antes de los 8 años en las mujeres y antes de los 9 en los hombres.
La pubertad precoz central se caracteriza por un aumento de la secreción de GnRH, mientras que la pubertad precoz periférica se caracteriza por un aumento de las hormonas sexuales independiente de la GnRH, que puede estar causado por un tumor ovárico o testicular, por problemas genéticos o por la exposición a hormonas sexuales exógenas.
Por último, el abuso de esteroides androgénicos está causado por el uso indebido de esteroides androgénicos anabolizantes, lo que da lugar a un aumento del tamaño y la fuerza musculares y a niveles elevados de hemoglobina y hematocrito, así como a virilización en las mujeres, y problemas de desarrollo sexual adquiridos, como ginecomastia, encogimiento testicular y bajo recuento de espermatozoides.

Summary28:14–29:33

Clay es un hombre de 17 años que experimenta un retraso en el desarrollo sexual; no le ha crecido vello facial ni corporal, y sus genitales externos son pequeños y están poco desarrollados para su edad.
Este cuadro hace sospechar un retraso de la pubertad. Además, el bajo recuento de espermatozoides de Clay, junto con la disminución de los niveles de GnRH, LH, FSH y testosterona, apuntan a un hipogonadismo hipogonadotropo.
La última pista es que Clay nació sin sentido del olfato, algo muy característico del síndrome de Kallmann. Luego está Jessie, una niña de 13 años que experimenta una masculinización, con cambios como una voz más grave y un aumento del vello corporal.
Esto indica que Jessie tiene un trastorno del desarrollo sexual, que según los resultados de su prueba de cariotipo es un TDS 46,XY.
Esto significa que Jessie es, de hecho, genéticamente masculina. Una pista importante para el diagnóstico es que los niveles de testosterona en sangre de Jessie son elevados, lo que está provocando la masculinización ahora que Jessie ha alcanzado la pubertad.
Pero la clave en este caso es que los niveles de DHT son bajos, lo que es típico de la deficiencia de 5ɑ-reductasa.