Trastornos del desarrollo sexual y hormonas sexuales: Revisión de la patología

Clay, un joven de 17 años, llega a la clínica tras notar que no se desarrolla como sus amigos.

En un nuevo interrogatorio, Clay menciona que nació sin sentido del olfato.

Al examinarle físicamente, observa que no tiene vello facial ni corporal y que sus genitales externos son pequeños y poco desarrollados para su edad.

Se decide realizar un análisis de sangre, que muestra niveles bajos de las hormonas GnRH, LH, FSH y testosterona.

Finalmente, se solicita un análisis de semen, que revela un bajo recuento de espermatozoides.

A continuación llega Jessie, una niña de 13 años, y su madre, preocupada, que ha notado que Jessie ha empezado a desarrollar algunos rasgos masculinos, como una voz más grave y un crecimiento excesivo del vello corporal.

Un análisis de sangre muestra un aumento de los niveles de testosterona y un nivel bajo de dihidrotestosterona, por lo que decide realizar una prueba de cariotipo, que revela 46 cromosomas, con un cromosoma X y otro Y.

Bien, ahora basándonos en su presentación inicial, tanto Clay como Jessie parecen tener algún tipo de trastorno del desarrollo sexual y de las hormonas sexuales.

Pero antes, repasemos algo de terminología.

Por un lado, todos tenemos un sexo genotípico, que viene determinado por nuestro cariotipo o conjunto de cromosomas.

Por lo general, hay dos cromosomas sexuales; los que tienen cromosomas sexuales X e Y suelen considerarse genéticamente hombres, mientras que los que solo tienen cromosomas X suelen considerarse genéticamente mujeres.

Por otro lado, el sexo fenotípico está determinado por los caracteres sexuales primarios, es decir, los genitales y las gónadas, así como por los caracteres sexuales secundarios, como el desarrollo de las mamas y los músculos, el vello corporal y la distribución de la grasa.

El desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios está generalmente bajo el control del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.

En primer lugar, el hipotálamo segrega la hormona liberadora de gonadotropina, o GnRH, que se dirige a la hipófisis anterior para estimular la liberación de las hormonas gonadotropas, que son la hormona luteinizante o LH, y la hormona foliculoestimulante o FSH.

La LH y la FSH estimulan las gónadas para que produzcan hormonas sexuales; en los hombres, la LH estimula las células de Leydig de los testículos para que segreguen testosterona, y la FSH estimula las células de Sertoli para que segreguen inhibina B.

La testosterona y la inhibina B son responsables del desarrollo de los caracteres sexuales primarios masculinos, como el agrandamiento del pene y de los testículos; también de los caracteres sexuales secundarios masculinos, como el agravamiento de la voz, un patrón masculino de crecimiento del vello en la cara, el pecho, las axilas y las zonas genitales, y el aumento de la masa muscular.

Por otro lado, en las mujeres, la LH y la FSH estimulan los ovarios para que secreten estrógenos y progesterona, que son los responsables de los caracteres sexuales primarios femeninos como la ovulación, la menstruación y el desarrollo uterino, y de los caracteres sexuales secundarios femeninos, como el desarrollo de las mamas, el ensanchamiento de las caderas y el crecimiento del vello, principalmente en las axilas y las zonas genitales.

Ahora bien, una vez que las hormonas sexuales han hecho su trabajo, envían señales al hipotálamo y a la hipófisis a través de una retroalimentación negativa para desactivar la secreción de GnRH, LH y FSH.

Los trastornos del desarrollo sexual, o TDS para abreviar, se caracterizan por una discrepancia entre el sexo genotípico y fenotípico de una persona.

Digamos que una persona tiene un cariotipo 46,XY, por lo que es genéticamente masculina y tiene testículos, pero sus genitales externos muestran una apariencia femenina o ambigua.

Así que esto se llama un TDS 46,XY.

El escenario opuesto sería una persona con un cariotipo 46,XX, por lo que es genéticamente femenina y tiene ovarios, pero presenta unos genitales externos virilizados o ambiguos.

Y esto se llama un TDS 46,XX.

La terminología anterior para los TDS incluye términos como hermafrodita o pseudohermafrodita.

Ahora, estos términos pueden considerarse despectivos, por lo que ya no son de uso frecuente.

Y aunque actualmente el término más utilizado es el de trastornos del desarrollo sexual, hay que tener en cuenta que también está cayendo en desuso, ya que se considera excesivamente amplio, y la palabra "trastorno" puede tener una connotación negativa.

No sería sorprendente si apareciera un nuevo término en el futuro.

Algunos trastornos muy importantes del desarrollo sexual y de las hormonas sexuales son el trastorno ovotesticular, el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, la deficiencia de 5ɑ-reductasa, la deficiencia de aromatasa placentaria, el síndrome de Kallmann, la pubertad precoz y el abuso de esteroides androgénicos.

Empecemos por el trastorno ovotesticular.

La causa de este trastorno no está totalmente clara.

Lo que es importante saber es que la mayoría de las personas con trastorno ovotesticular tienen un cariotipo 46, XX, por lo que son genéticamente femeninas.

Hay que tener en cuenta que también afecta a personas 46,XY, así como a los que tienen un cariotipo mosaico en el que algunas células son 46,XX, mientras que otras son 46,XY.

Como su nombre indica, las personas con trastorno ovotesticular tienen un sexo fenotípico mixto.

La mayoría de las personas afectadas presenta ovotestis, que es una gónada formada por una combinación de tejido ovárico y testicular.

Otros, desarrollan un ovario en un lado y testículos en el otro.

Las personas con trastorno ovotesticular suelen tener genitales ambiguos, lo que significa que el aspecto de sus genitales externos no es claramente masculino o femenino.

Anteriormente, el trastorno ovotesticular se denominaba hermafroditismo verdadero en honor al dios griego Hermafrodito, que se unía con la ninfa que se enamoraba de él en un solo cuerpo con características masculinas y femeninas.

Hoy en día, este término ya no se utiliza.

A continuación tenemos el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, que es la forma más frecuente de TDS 46,XY.

Está causado por una mutación del gen del receptor de andrógenos, que se encuentra en el cromosoma X.

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, por lo que suele afectar a los hombres, ya que solo tienen un cromosoma X.

Por otro lado, las mujeres suelen tener dos cromosomas X, por lo que, aunque tengan un gen defectuoso en un cromosoma, siguen teniendo otro funcional.

Durante el primer trimestre de la vida del feto, el sexo gonadal se desarrolla en testículos u ovarios.

En los hombres, un gen del cromosoma Y, denominado región determinante del sexo Y o gen SRY, ayuda a que las gónadas del feto se conviertan en testículos, que inicialmente se sitúan en el abdomen.

Los testículos comienzan a producir andrógenos, siendo el principal la testosterona.

La enzima 5α-reductasa convierte una pequeña fracción de la testosterona en su forma más potente, llamada dihidrotestosterona, que es la principal responsable del desarrollo de los genitales externos masculinos.

Este es un dato muy importante.

Internamente, hay un conjunto de conductos, llamados conductos de Wolff y de Müller.

La testosterona también provoca la diferenciación de los conductos de Wolff en el sistema reproductor masculino.

Al mismo tiempo, los testículos producen una hormona llamada hormona antimülleriana, que impide que los conductos de Müller se desarrollen en el aparato reproductor femenino y, por el contrario, hace que se degeneren.

Durante el tercer trimestre, la testosterona ayuda a los testículos a descender del abdomen al escroto.

Por otro lado, en las mujeres no hay cromosoma Y, por lo que el gen SRY está ausente.

Como resultado, los ovarios se desarrollan a partir de las gónadas internas, y los niveles de andrógenos permanecen relativamente bajos, por lo que desarrollan genitales externos femeninos.

Las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos tienen testículos que funcionan normalmente y producen andrógenos, pero estas hormonas no pueden ejercer su acción, porque hay un defecto en el receptor de andrógenos.

Sin los efectos de los andrógenos, los testículos a veces no descienden al escroto y en su lugar permanecen en el abdomen o la pelvis, lo que se denomina criptorquidia.

Un dato importante es que la criptorquidia está relacionada con una mayor probabilidad de desarrollar cáncer testicular más adelante.

Además, en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos los genitales desarrollan un aspecto femenino general, con una abertura vaginal rudimentaria y un clítoris y unos labios de aspecto normal.

Aunque falte la influencia de los andrógenos, los testículos siguen produciendo la hormona antimülleriana, lo que significa que estas personas no tienen útero ni trompas de Falopio, por lo que su vagina termina en un saco ciego.

Durante la pubertad, parte del exceso de andrógenos acaba convirtiéndose en estrógenos por la enzima aromatasa Como resultado, los afectados desarrollan características sexuales secundarias femeninas, como ensanchamiento de las caderas, ginecomastia o crecimiento de las mamas, y escaso vello púbico y axilar.

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos a veces no se diagnostica hasta la pubertad, cuando una persona que tiene genitales femeninos no empieza a menstruar.

En un análisis de sangre, las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos tienen niveles elevados de testosterona, estrógenos y LH.

Por último, se puede obtener un cariotipo para confirmar el sexo genotípico.

El tratamiento incluye la extirpación quirúrgica de los testículos, especialmente en el caso de criptorquidia, para reducir el riesgo de cáncer.

Además, las personas que deciden adoptar una identidad de género femenina pueden utilizar suplementos de estrógeno, mientras que las que adoptan una identidad de género masculina pueden utilizar suplementos de testosterona o DHT.

Otro componente importante del TDS 46,XY es la deficiencia de 5ɑ-reductasa, que está causada por una mutación en el gen SRD5A2.

Lo que hay que saber es que este gen codifica la enzima 5ɑ-reductasa, que normalmente convierte la testosterona en DHT.

La deficiencia de 5ɑ-reductasa se hereda con un patrón autosómico recesivo pero limitado al sexo.

Esto significa que para que la enfermedad aparezca, ambas copias del gen tienen que estar mutadas y la persona tiene que ser genéticamente masculina, ya que la dihidrotestosterona no tiene ningún papel en el desarrollo sexual femenino.

Esto es muy importante.

En la deficiencia de 5ɑ-reductasa, el problema surge en un feto masculino en el que los testículos producen testosterona, pero ésta no se convierte en DHT.

Como resultado, se desarrollan órganos sexuales internos masculinos, pero los genitales externos parecen ambiguos o femeninos.

En concreto, el pene no se alarga del todo y el escroto suele quedar partido en dos, lo que también se denomina escroto bífido.

Cuando estas personas llegan a la pubertad, hay un gran aumento de testosterona.

Así que, aunque no pueda convertirse en DHT, hay tanta testosterona alrededor que el pene y el escroto aumentan de tamaño y empiezan a adquirir una apariencia masculina.

Además, comienza a desarrollarse una voz más grave, crecimiento muscular y crecimiento del vello facial y corporal.

El diagnóstico de deficiencia de 5α-reductasa se sospecha en recién nacidos con genitales ambiguos.

Es importante que los análisis de sangre muestran niveles séricos normales de testosterona y estrógenos, niveles bajos de DHT y niveles normales o aumentados de LH.

El tratamiento de la deficiencia de 5α-reductasa se centra en el tratamiento de sustitución hormonal.

Por otra parte, la deficiencia de aromatasa placentaria es un TDS 46,XX causado por una mutación del gen CYP19A1, que codifica la enzima aromatasa que normalmente convierte los andrógenos en estrógenos.

La deficiencia de aromatasa placentaria también se hereda con un patrón autosómico recesivo limitado al sexo, pero, a diferencia de la deficiencia de 5α-reductasa, afecta principalmente a personas genéticamente femeninas, ya que los estrógenos son las principales hormonas sexuales femeninas.

Esto es muy importante.

Durante la gestación de un bebé afectado por la deficiencia de aromatasa placentaria, los niveles anómalamente altos de andrógenos del feto atraviesan la placenta y llegan al torrente sanguíneo de la madre.

Como resultado, se produce virilización materna, que se caracteriza por voz grave, hirsutismo o crecimiento excesivo del vello corporal, y acné o múltiples granos de la piel que afectan principalmente a la cara.