Síndrome de Cushing

El síndrome de Cushing, llamado así por el famoso neurocirujano Harvey Cushing que lo describió por primera vez, es un trastorno endocrino con concentraciones elevadas de cortisol en la sangre.

En algunos casos, el síndrome de Cushing es el resultado de un adenoma hipofisario que produce un exceso de ACTH, y en esas situaciones se llama enfermedad de Cushing. Normalmente, el hipotálamo, situado en la base del cerebro, secreta la hormona liberadora de corticotropina, conocida como CRH, que estimula a la hipófisis para que secrete la hormona adrenocorticotropa, conocida como ACTH.

La ACTH llega a las glándulas suprarrenales, situadas en la parte superior de cada riñón, donde se dirige específicamente a las células de la corteza suprarrenal.

La corteza suprarrenal es la parte externa de la glándula suprarrenal y se subdivide en tres capas: la zona glomerular, la zona fasciculada y la zona reticular.

La zona fasciculada es la zona media y también la más ancha y ocupa la mayor parte del volumen de toda la glándula suprarrenal.

La ACTH estimula específicamente a las células de esta zona para que secreten cortisol, que pertenece a una clase de esteroides, u hormonas liposolubles, llamados glucocorticoesteroides.

Los glucocorticoesteroides no son solubles en agua, por lo que la mayor parte del cortisol en la sangre está unido a una proteína portadora especial, llamada globulina fijadora de cortisol, y solo un 5% no está unido o está libre.

De hecho, solo esta pequeña fracción de cortisol libre es biológicamente activa, y sus concentraciones se controlan cuidadosamente.

El exceso de cortisol libre se filtra en los riñones y se elimina en la orina. El cortisol libre en la sangre tiene varias funciones y forma parte del ritmo circadiano.

Las concentraciones de cortisol alcanzan su valor máximo por la mañana, cuando el organismo sabe que tiene que "levantarse y ponerse en marcha", y descienden por la noche, cuando se prepara para dormir.

En momentos de estrés, el organismo necesita disponer de una gran cantidad de sustratos energéticos, por lo que el cortisol aumenta la gluconeogenia (la síntesis de nuevas moléculas de glucosa), la proteólisis (que es la descomposición de las proteínas) y la lipólisis (o descomposición de las grasas).

El cortisol también ayuda a mantener la presión arterial al aumentar la sensibilidad de los vasos sanguíneos periféricos a las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), con lo que se estrecha el lumen de los vasos sanguíneos.

El cortisol ayuda a atenuar la respuesta inflamatoria e inmunitaria reduciendo la producción y liberación de mediadores inflamatorios, como las prostaglandinas y las interleucinas, e inhibiendo la proliferación de los linfocitos T.

Por último, en el encéfalo hay receptores de cortisol y, aunque su efecto total aún no está claro, podrían influir en aspectos como el estado de ánimo y la memoria.

Sin embargo, para que todo esto funcione correctamente, las concentraciones de cortisol libre tienen que mantenerse dentro del rango normal.

Para ello, el organismo utiliza la retroalimentación negativa, que significa que las concentraciones elevadas de cortisol indican al hipotálamo y a la hipófisis que disminuyan su secreción de CRH y ACTH, respectivamente.

La disminución de la CRH también le indica a la hipófisis que produzca menos ACTH, por lo que esta termina teniendo dos razones para no producir ACTH.

Si hay menos ACTH en la circulación, la zona fasciculada recibe menos estímulos para producir cortisol, por lo que las concentraciones de cortisol vuelven a bajar al rango normal. En el síndrome de Cushing, las concentraciones de cortisol son superiores a las normales de forma constante, por lo que sus efectos son exagerados.

El exceso de cortisol provoca una grave degradación de los músculos, los huesos y la piel, que son las principales reservas de proteínas del organismo.

También aumenta las concentraciones sanguíneas de glucosa en sangre, lo que aumenta las concentraciones de insulina.

Entre sus muchas actividades, la insulina se dirige preferentemente a los adipocitos o células grasas del centro del organismo, en torno a la cintura y en las nalgas.

En esas células, la insulina activa la lipoproteína lipasa, una enzima que ayuda a esos adipocitos a acumular más moléculas de grasa.

El resultado es la obesidad central. Además, las altas concentraciones de cortisol provocan hipertensión por dos razones.

En primer lugar, amplifican el efecto de las catecolaminas en los vasos sanguíneos.

En segundo lugar, el cortisol comienza a reaccionar de forma cruzada con los receptores de mineralocorticoesteroides, que normalmente solo se unen a una hormona esteroidea relacionada: los mineralocorticoesteroides que se secretan en la capa de la zona glomerular de la corteza suprarrenal.

En otras palabras, debido a que el cortisol es estructuralmente similar a los mineralocorticoesteroides, puede unirse a ese receptor y desencadenar el efecto mineralocorticoesteroide, que consiste principalmente en aumentar la presión arterial mediante la retención de líquidos. Los valores elevados de cortisol inhiben además la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina en el hipotálamo, lo que altera la función ovárica y testicular normal.

El exceso de cortisol también atenúa la respuesta inflamatoria e inmunitaria, haciendo que las personas sean más sensibles a las infecciones.

Por último, las concentraciones elevadas de cortisol parecen alterar el funcionamiento normal del cerebro, pero el mecanismo exacto no está claro.

El síndrome de Cushing puede producirse a causa del cortisol exógeno, es decir, que viene del "exterior", normalmente en forma de medicamentos, o a causa del cortisol endógeno, es decir, que el organismo produce un exceso de cortisol.

La mayoría de los casos de síndrome de Cushing se producen en personas que utilizan medicamentos con esteroides exógenos durante un largo período de tiempo, a menudo para tratar trastornos autoinmunes e inflamatorios, como el asma o la artritis reumatoide.

Esto se debe a que la estructura molecular de los fármacos esteroides exógenos es tan parecida a la del cortisol que imitan sus acciones en varios tejidos.

De hecho, los fármacos esteroides exógenos también pueden provocar una retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis.

Esto provoca una disminución de la CRH y la ACTH, que a su vez, detiene la producción de cortisol de la zona fasciculada.

Con el tiempo, esta falta de estimulación puede hacer que la zona fasciculada se reduzca físicamente o se vuelva atrófica.

Como esa es la parte más ancha de la corteza suprarrenal, puede tener un efecto medible en el tamaño total de la glándula suprarrenal.

Fuentes

"Robbins Basic Pathology" Elsevier (2017)

"Harrison's Principles of Internal Medicine, Twentieth Edition (Vol.1 & Vol.2)" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine 8E" McGraw-Hill Education / Medical (2018)

"A Physiologic Approach to Diagnosis of the Cushing Syndrome" Annals of Internal Medicine (2003)

"Cushing's syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening" European Journal of Endocrinology (2015)

"Cushing's disease" Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism (2009)

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