Tumores neuroendocrinos del sistema gastrointestinal: revisión de patología

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Case study 0:00–1:20

Una mujer de 27 años llamada Clara acude a la clínica quejándose de dolor abdominal y diarrea acuosa, que empezaron hace tres meses.
Desde entonces, Clara también ha notado que, de vez en cuando, la piel de la cara y el cuello se enrojece de repente y se calienta, sobre todo cuando bebe alcohol o se enfada.
En el examen clínico, usted observa que tanto las piernas como los pies de Clara parecen hinchados. A continuación, se realiza un análisis de orina que muestra un aumento del nivel de ácido 5-hidroxiindolacético.
A continuación, decide pedir una TAC, que revela una gran masa en el apéndice, junto con varias masas más pequeñas que afectan al hígado.
Unos días más tarde, atiende a un varón de 65 años llamado William, que acude quejándose de ardor de estómago y dolor abdominal desde hace unos meses.
También afirma que sus heces suelen ser grasientas y malolientes. Tras preguntarle, William dice que últimamente ha perdido unos 15 kilos, aunque no ha hecho nada de ejercicio ni dieta.
Lo primero que solicita es un análisis de sangre, que revela un nivel de gastrina sérica de 1.400 picogramos por mililitro.
A continuación, decide realizar una endoscopia digestiva alta, durante la cual se observan múltiples úlceras en el estómago, el duodeno y el yeyuno.
Basándonos en la presentación inicial, tanto Clara como William parecen tener algún tipo de tumor neuroendocrino del sistema gastrointestinal.
Estos tumores surgen de las células neuroendocrinas, que son más abundantes en la capa epitelial del tracto gastrointestinal.

Pathology 1:20–3:32

Otras localizaciones frecuentes son la glándula tiroides, con cáncer medular de tiroides, los pulmones, donde puede aparecer carcinoma de células pequeñas, y la médula de la glándula suprarrenal, que puede dar lugar a un feocromocitoma.
Las células neuroendocrinas reciben su nombre del hecho de que se activan como las neuronas, ya que pueden recibir la información de neurotransmisores liberados por otras neuronas, pero responden como células endocrinas liberando hormonas al torrente sanguíneo.
En una pregunta de examen, las células neuroendocrinas también pueden denominarse células APUD, que significa células descarboxilasa de captación de precursores amínicos.
Esto se debe a que pueden absorber ciertas sustancias llamadas precursores amínicos, como la DOPA y el 5-hidroxitriptófano, y utilizar una enzima llamada descarboxilasa para convertirlas en determinadas hormonas amínicas, como la dopamina y la serotonina.
En la actualidad, el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos suele incluir análisis de sangre u orina para medir los niveles de hormonas o de sus subproductos.
Además, las técnicas de imagen pueden ayudar a identificar el tumor y estimar su tamaño. El diagnóstico se confirma con una biopsia, que mostrará un patrón en roseta; este consiste en células pequeñas, uniformes, redondas y azules que se disponen periféricamente alrededor de un lumen central.
Además, pueden utilizarse tinciones inmunohistoquímicas en la biopsia para detectar marcadores neuroendocrinos específicos o moléculas exclusivas de las células neuroendocrinas.
Algunos marcadores de alto rendimiento que puede encontrar en una pregunta de examen son la cromogranina A, la calcitonina, la enolasa neuronal específica y la sinaptofisina.
Profundizaremos ahora en algunos de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal de mayor rendimiento. Entre ellos se encuentran los tumores carcinoides y los tumores de células de los islotes pancreáticos.Empecemos por los tumores carcinoides, que surgen con mayor frecuencia en el intestino delgado, y especialmente en el íleon, seguido del recto.
La tercera localización más habitual es el apéndice, pero tenga en cuenta que es la que más gusta a los examinadores Y una localización extraintestinal rara, pero frecuentemente probada, son los pulmones.

Carcinoid tumors 3:32–8:06

Las células tumorales carcinoides suelen segregar serotonina, histamina y bradicinina. Para sus exámenes, recuerde que cuando un tumor carcinoide se localiza en los intestinos, estas hormonas se segregan en el torrente sanguíneo venoso portal, que las lleva al hígado.
Una vez allí, estas hormonas se metabolizan en compuestos inactivos, por lo que no causan efectos relacionados con las hormonas.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que los tumores carcinoides pueden metastatizar al hígado. En este caso, el tumor metastásico segrega las hormonas directamente en las venas hepáticas, eludiendo el metabolismo hepático.
Esto permite que las hormonas permanezcan activas y se desplacen a distintas partes del cuerpo, provocando en última instancia efectos relacionados con las hormonas.Uno de los principales efectos causados por la histamina y la bradicinina es la vasodilatación cutánea, o dilatación de los vasos sanguíneos de la piel.
Por otra parte, la serotonina puede desencadenar broncoconstricción, en la que las vías respiratorias se estrechan, junto con secreción de líquido gastrointestinal y peristaltismo, o contracción de la pared intestinal que hace avanzar los alimentos.
La serotonina también puede causar fibrosis o engrosamiento de las válvulas cardiacas, y afecta con mayor frecuencia al lado derecho del corazón.
Esto puede provocar insuficiencia de la válvula tricúspide, en la que esta no se cierra correctamente, por lo que la sangre puede escapar del ventrículo derecho a la aurícula derecha durante la sístole; así como estenosis de la válvula pulmonar, en la que esta no se abre correctamente para permitir el flujo de sangre de la aurícula derecha al ventrículo derecho durante la diástole, por lo que se acumula.
Por el contrario, recuerde que el corazón izquierdo no suele verse afectado. Esto se debe a que la serotonina se inactiva en los vasos pulmonares antes de llegar al corazón izquierdo.
La fibrosis también puede afectar a los mesenterios abdominales y a la zona retroperitoneal, donde puede causar obstrucción ureteral y alterar la función renal.
Otro dato importante para sus exámenes es que la serotonina se fabrica a partir del aminoácido triptófano. Esto significa que el aumento de la síntesis de serotonina por los tumores carcinoides podría reducir la cantidad de triptófano disponible para producir niacina o vitamina B3.
Todos estos efectos relacionados con las hormonas causan síntomas que se denominan colectivamente síndrome carcinoide. El síndrome carcinoide se manifiesta más comúnmente con episodios de rubor, que implican un enrojecimiento y un calor repentinos en la piel de la cara, el cuello y la parte superior del tórax, que suelen ir acompañados de picor.
Estos episodios suelen desencadenarse por el alcohol o el estrés emocional. Os dejamos unos apuntes clave: Otros síntomas clave del síndrome carcinoide son la disnea o falta de aire y las sibilancias, que son un silbido en el pecho, así como la diarrea acuosa y el dolor abdominal.
Además, la fibrosis de las válvulas cardiacas derechas puede manifestarse como síntomas de insuficiencia cardiaca derecha, como edema periférico o en la parte inferior de las piernas, y como ascitis, que es cuando se acumula líquido en la cavidad peritoneal.
Por último, la carencia de niacina puede provocar pelagra. Esta enfermedad se manifiesta con una tríada clásica de las 3D: Diarrea, Demencia y Dermatitis.
Es preciso tener en cuenta que esta dermatitis se presenta con lesiones cutáneas ásperas, escamosas y, a veces, hiperpigmentadas.
El diagnóstico del síndrome carcinoide se basa en análisis de sangre, que pueden mostrar niveles elevados de serotonina e histamina.
Para sus exámenes, es importante recordar que el metabolismo de la serotonina en el hígado da lugar a un subproducto llamado 5-hidroxiindolacético, o 5-HIAA, que puede detectarse en la sangre o la orina.
Otro hallazgo importante son las rosetas prominentes en la biopsia, que son características de los tumores carcinoides.El tratamiento de los tumores carcinoides consiste en la resección quirúrgica del tumor carcinoide primario en el intestino y de los tumores metastásicos en el hígado.
Para mantener bajo control los síntomas del síndrome carcinoide, las personas pueden tomar análogos de la somatostatina, como la octreotida, que inhiben la liberación de hormonas de las células neuroendocrinas.
Si los análogos de la somatostatina fracasan, pueden combinarse con inhibidores de la triptófano hidroxilasa, como el telotristat, que inhiben la síntesis de serotonina a partir del triptófano.
Veamos ahora los tumores de células de los islotes pancreáticos. El páncreas contiene pequeñas agrupaciones de células neuroendocrinas denominadas islotes de Langerhans, compuestas principalmente por células beta que segregan insulina, células alfa que segregan glucagón y células delta que segregan somatostatina.

Pancreatic islet cell tumors 8:06–9:12

Además, hay algunos tipos celulares poco frecuentes que se encuentran dispersos en los islotes de Langerhans, como las células D1, que segregan péptido intestinal vasoactivo, o VIP, y las células G, que segregan gastrina.
Los tumores de células de los islotes pancreáticos suelen producirse en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple o MEN de tipo I, que es una enfermedad genética que suele surgir de una mutación en el gen MEN1, que es un gen supresor de tumores.
Para sus exámenes, recuerde que la MEN I se caracteriza por el desarrollo de tumores benignos o malignos de la hipófisis, la glándula paratiroides y el páncreas.
En función de la célula de origen, los tumores de células de los islotes pancreáticos más frecuentes son los insulinomas, los glucagonomas, los somatostatinomas, los VIPomas y los gastrinomas.
Empecemos con los insulinomas, que surgen de las células beta. Normalmente, las células beta producen insulina dividiendo una molécula precursora, llamada proinsulina, en insulina y péptido C.
La insulina reduce la glucosa en sangre al aumentar su absorción por los tejidos, especialmente los músculos esqueléticos y el tejido adiposo o graso.

Insulinoma 9:12–11:07

En el caso del insulinoma, los niveles anormalmente altos de insulina provocan hipoglucemia, o niveles bajos de glucosa en sangre.
Esto provoca diversos síntomas, como pérdida de conciencia, sudoración y temblores. Para sus exámenes, debe conocer los tres criterios que sugieren que la hipoglucemia se debe a un insulinoma, llamados colectivamente tríada de Whipple.
En primer lugar, los síntomas de hipoglucemia se presentan en episodios, especialmente durante los períodos de ayuno o después de un ejercicio intenso.
En segundo lugar, el nivel bajo de glucosa en sangre se mide en el momento en que aparecen los síntomas. Y en tercer lugar, los síntomas desaparecen en cuanto los niveles de glucosa vuelven a la normalidad.
Para el diagnóstico del insulinoma, es importante medir los niveles sanguíneos de insulina y péptido C. Esto nos permite distinguir entre la hipoglucemia causada por un insulinoma y la hipoglucemia debida a la insulina exógena inyectada.
Los niveles elevados de insulina y de péptido C apuntan a un insulinoma. Por otro lado, la concentración alta de insulina, pero con péptido C bajo, significa que la hipoglucemia se debe a la insulina exógena.
Esto se debe a que la insulina exógena suprime la producción de insulina endógena, junto con el péptido C. El tratamiento definitivo del insulinoma es la extirpación quirúrgica del tumor.
Si no se puede realizar la cirugía, se pueden administrar medicamentos como el diazóxido, o análogos de la somatostatina, como la octreotida, para inhibir la liberación de insulina de las células beta.
El glucagonoma surge de las células alfa que segregan la hormona glucagón. Normalmente, el glucagón provoca la descomposición de las proteínas en aminoácidos, que luego se utilizarán en el hígado para fabricar glucosa mediante un proceso denominado gluconeogenia.

Glucagonoma 11:07–12:47

Con el glucagonoma, hay una sobreproducción de glucagón, que en última instancia conduce a hiperglucemia o glucosa alta en sangre.
Los síntomas del glucagonoma pueden recordarse como las 6 D. La primera D significa diabetes mellitus, que se caracteriza por hiperglucemia.
La segunda D corresponde a la disminución de peso, causada por la descomposición excesiva de las proteínas de los tejidos.
Otros efectos relevantes del glucagón son la diarrea, así como la dermatitis; esta se presenta normalmente con eritema necrolítico migratorio, que es una erupción roja ampollosa que afecta sobre todo a la cara, el perineo y las extremidades.
Se llama migratoria, porque se resuelve en una zona del cuerpo para migrar o aparecer en otra. Os dejamos unos apuntes clave: El glucagonoma también puede aumentar el riesgo de trombosis venosa profunda, en la que los coágulos bloquean el flujo sanguíneo en las venas, especialmente las de las extremidades inferiores.
Por último, los pacientes pueden presentar manifestaciones psiquiátricas, como la depresión. El diagnóstico del glucagonoma se basa en los análisis de sangre, que muestran niveles elevados de glucagón, junto con un nivel elevado de glucosa en sangre.
El tratamiento del glucagonoma se basa en análogos de la somatostatina, como la octreotida, que inhibe la liberación de glucagón de las células alfa.
En última instancia, debe realizarse una resección quirúrgica para extirpar el tumor. Pasamos al somatostatinoma, que surge de las células delta que segregan somatostatina.
Para sus exámenes, tenga en cuenta que los somatostatinomas también pueden surgir de las células delta de la mucosa intestinal.

Somatostatinoma 12:47–15:05

Normalmente, la somatostatina inhibe la secreción de otras hormonas gastrointestinales, entre las que destacan la secretina, la colecistocinina, la gastrina y la insulina.
La secretina estimula el hígado para aumentar la producción de bilis, que se almacena en la vesícula biliar. Por otro lado, la colecistocinina estimula la vesícula biliar para que se contraiga y libere la bilis almacenada en el intestino, con el fin de facilitar la digestión y la absorción de las grasas.
La gastrina estimula la secreción de ácido clorhídrico en el estómago, y recuerde que este es el principal componente del ácido gástrico.
Por último, la insulina reduce la glucosa en sangre al aumentar su captación por las células de los tejidos. En los somatostatinomas, el exceso de somatostatina inhibe la liberación de estas hormonas.
Por lo tanto, la secreción de bilis se verá afectada por los niveles bajos de secretina y colecistocinina. Como resultado, la grasa de los alimentos consumidos no puede digerirse y absorberse correctamente, por lo que se excreta en las heces.
Al mismo tiempo, la disminución del flujo biliar favorecerá la formación de cálculos biliares. Esto puede provocar ictericia obstructiva, en la que los cálculos biliares se alojan en el árbol biliar y hacen que la bilirrubina se filtre a la sangre.
Por otro lado, una gastrina baja provocará aclorhidria, o ausencia de ácido clorhídrico en el estómago. Por último, una insulina inadecuada puede provocar hiperglucemia, lo que conduce al desarrollo de intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus.
Los síntomas del somatostatinoma incluyen esteatorrea, es decir, heces grasientas, flotantes, voluminosas y con un olor terriblemente fétido, que contienen una gran cantidad de grasa no digerida.
Esto puede ir acompañado de dolor abdominal, así como de ictericia o coloración amarillenta de la piel. Para el diagnóstico del somatostatinoma, los análisis de sangre mostrarían niveles elevados de somatostatina, además de hiperglucemia.
El principal tratamiento del somatostatinoma es la resección quirúrgica del tumor. Además, para ayudar a mejorar los síntomas, pueden utilizarse análogos de la somatostatina como la octreotida, para inhibir la liberación de gastrina.
El siguiente tumor neuroendocrino pancreático es el VIPoma, que surge de las células D que secretan péptido intestinal vasoactivo, o VIP.

VIPoma 15:05–16:01

Normalmente, el VIP estimula la secreción intestinal de agua y electrólitos como el potasio, e inhibe la secreción de ácido gástrico.
Así pues, el VIPoma da lugar al síndrome WDHA, que representa sus principales síntomas. El primero es la diarrea acuosa, que se detecta por la deshidratación y anomalías electrolíticas.
El principal electrólito afectado es el potasio, lo que provoca hipopotasemia o niveles bajos de potasio en la sangre. Por último, pero no por ello menos importante, los VIPomas provocan aclorhidria.
El diagnóstico de los VIPomas se basa en la medición de los niveles de VIP en la sangre. El tratamiento de los VIPomas empieza por corregir la deshidratación y las anomalías electrolíticas, seguido de la extirpación quirúrgica del tumor.

Gastrinoma 16:01–18:17

El último tumor neuroendocrino pancreático es el gastrinoma, que surge de las células G del páncreas o del duodeno. Los gastrinomas segregan grandes cantidades de gastrina, que se acumula al estómago y estimula la secreción excesiva de ácido clorhídrico.
En última instancia, esto da lugar al síndrome de Zollinger-Ellison, en el que el exceso de ácido clorhídrico erosiona la mucosa, dando lugar a úlceras pépticas.
La particularidad del síndrome de Zollinger-Ellison es que las úlceras pépticas suelen ser múltiples y aparecer no solo en el estómago y el duodeno, sino también en zonas más distantes del intestino delgado, como el yeyuno.
Os dejamos unos apuntes clave: El exceso de ácido clorhídrico también puede inactivar las enzimas digestivas de la luz intestinal.
Como resultado, los alimentos, y especialmente las grasas, se ven obligados a pasar a través de los intestinos sin digerir y se excretan en las heces.Los síntomas del síndrome de Zollinger-Ellison incluyen dolor abdominal y ardor de estómago, así como hematemesis o vómitos sanguinolentos si hay una úlcera sangrante.
Estos síntomas suelen ir acompañados de esteatorrea y pérdida de peso. El diagnóstico del gastrinoma y del síndrome de Zollinger-Ellison requiere una endoscopia digestiva alta para visualizar las úlceras.
También pueden observarse pliegues gástricos gruesos, debido al exceso de estimulación del estómago por la gastrina. Además, se realizan análisis de sangre para detectar un nivel elevado de gastrina sérica, normalmente superior a 1.000 picogramos por mililitro.
Una prueba muy importante es la prueba de estimulación con secretina, en la que se administra secretina para ver cómo responde el organismo.
Normalmente, la secretina inhibe la secreción de gastrina por las células G. Sin embargo, las células del gastrinoma son resistentes a la acción inhibidora de la secretina, por lo que el nivel de gastrina se mantiene elevado, incluso tras la administración de secretina.El principal tratamiento del gastrinoma es la resección quirúrgica.
El tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison incluye el uso de inhibidores de la bomba de protones, o IBP para abreviar, que disminuyen la secreción de ácido gástrico.
Además, pueden administrarse análogos de la somatostatina, como la octreotida, para inhibir la liberación de gastrina y ayudar a mejorar los síntomas.

Review 18:17–20:45

Y ahora, un resumen rápido: los tumores neuroendocrinos surgen de las células neuroendocrinas, que se encuentran más comúnmente en los órganos gastrointestinales.
Los tumores carcinoides segregan una serie de hormonas, como la serotonina, la histamina y la bradicinina, que pueden provocar el síndrome carcinoide.
Los síntomas del síndrome carcinoide incluyen rubefacción, dolor abdominal, diarrea, insuficiencia cardiaca derecha y pelagra, que se manifiesta con una tríada de diarrea, demencia y dermatitis.
Pasando a los tumores de las células de los islotes pancreáticos, el insulinoma surge de las células beta y provoca una secreción excesiva de insulina.
Las características clínicas del insulinoma se conocen como la tríada de Whipple, que consiste en episodios de hipoglucemia durante el ayuno o después del ejercicio, caracterizados por síntomas como pérdida de conciencia, sudoración y temblor; así como glucemia baja medida durante los episodios; y resolución de los síntomas cuando la glucosa vuelve a la normalidad.
El glucagonoma surge de células alfa que segregan cantidades excesivas de glucagón, lo que provoca hiperglucemia. Los síntomas del glucagonoma incluyen diabetes mellitus, disminución de peso, diarrea, dermatitis, trombosis venosa profunda y depresión.
El somatostatinoma surge de las células delta que secretan somatostatina, que inhibe la secreción de secretina y colecistocinina, lo que provoca esteatorrea y cálculos biliares.
La somatostatina también inhibe la gastrina, que provoca aclorhidria, así como la insulina, que causa hiperglucemia, lo que conduce a intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus.
El VIPoma surge de las células D que secretan grandes cantidades de péptido intestinal vasoactivo, o VIP, lo que provoca el síndrome WDHA, que se caracteriza por diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria.
Por último, el gastrinoma surge de las células G del duodeno o el páncreas y provoca una secreción excesiva de gastrina.
Esto aumenta la producción de ácido gástrico, lo que conduce al síndrome de Zollinger-Ellison, que se caracteriza por úlceras pépticas en el estómago, el duodeno y en lugares distantes como el yeyuno.
Los síntomas del síndrome de Zollinger-Ellison incluyen ardor de estómago, dolor abdominal, esteatorrea y pérdida de peso.Volvamos a nuestros casos clínicos.

Summary 20:45–21:52

Clara es una mujer de 27 años con dolor abdominal y diarrea acuosa, así como episodios de rubor desencadenados por el alcohol y el estrés emocional.
En el examen clínico encontró edema periférico, que apunta a insuficiencia cardíaca derecha. Estos hallazgos combinados deberían hacerle pensar en el síndrome carcinoide.
Una pista clave es el análisis de orina, que revela un nivel elevado de 5-HIAA, que es un subproducto de la degradación de la serotonina.
El diagnóstico se confirma mediante TC, que revela una masa en el apéndice, así como varias masas metastásicas que afectan al hígado, lo que es típico de los tumores carcinoides.
Por otro lado, William es un varón de 65 años que presenta pirosis persistente y dolor abdominal. Esto, combinado con el hecho de que ha estado experimentando esteatorrea y una pérdida de peso significativa, sugiere el síndrome de Zollinger-Ellison.
El diagnóstico se confirma con una endoscopia digestiva alta, que revela múltiples úlceras. La pista final es el altísimo nivel de gastrina, de 1.400 picogramos por mililitro, lo que hace de este un caso bastante sencillo de gastrinoma.
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