Tumores neuroendocrinos del sistema gastrointestinal: revisión de patología

Una mujer de 27 años llamada Clara acude a la clínica quejándose de dolor abdominal y diarrea acuosa, que empezaron hace tres meses. Desde entonces, Clara también ha notado que, de vez en cuando, la piel de la cara y el cuello se enrojece de repente y se calienta, sobre todo cuando bebe alcohol o se enfada. En el examen clínico, usted observa que tanto las piernas como los pies de Clara parecen hinchados. A continuación, se realiza un análisis de orina que muestra un aumento del nivel de ácido 5-hidroxiindolacético. A continuación, decide pedir una TAC, que revela una gran masa en el apéndice, junto con varias masas más pequeñas que afectan al hígado. Unos días más tarde, atiende a un varón de 65 años llamado William, que acude quejándose de ardor de estómago y dolor abdominal desde hace unos meses. También afirma que sus heces suelen ser grasientas y malolientes. Tras preguntarle, William dice que últimamente ha perdido unos 15 kilos, aunque no ha hecho nada de ejercicio ni dieta. Lo primero que solicita es un análisis de sangre, que revela un nivel de gastrina sérica de 1.400 picogramos por mililitro. A continuación, decide realizar una endoscopia digestiva alta, durante la cual se observan múltiples úlceras en el estómago, el duodeno y el yeyuno.

Basándonos en la presentación inicial, tanto Clara como William parecen tener algún tipo de tumor neuroendocrino del sistema gastrointestinal. Estos tumores surgen de las células neuroendocrinas, que son más abundantes en la capa epitelial del tracto gastrointestinal. Otras localizaciones frecuentes son la glándula tiroides, con cáncer medular de tiroides, los pulmones, donde puede aparecer carcinoma de células pequeñas, y la médula de la glándula suprarrenal, que puede dar lugar a un feocromocitoma.

Las células neuroendocrinas reciben su nombre del hecho de que se activan como las neuronas, ya que pueden recibir la información de neurotransmisores liberados por otras neuronas, pero responden como células endocrinas liberando hormonas al torrente sanguíneo. En una pregunta de examen, las células neuroendocrinas también pueden denominarse células APUD, que significa células descarboxilasa de captación de precursores amínicos. Esto se debe a que pueden absorber ciertas sustancias llamadas precursores amínicos, como la DOPA y el 5-hidroxitriptófano, y utilizar una enzima llamada descarboxilasa para convertirlas en determinadas hormonas amínicas, como la dopamina y la serotonina.

En la actualidad, el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos suele incluir análisis de sangre u orina para medir los niveles de hormonas o de sus subproductos. Además, las técnicas de imagen pueden ayudar a identificar el tumor y estimar su tamaño. El diagnóstico se confirma con una biopsia, que mostrará un patrón en roseta; este consiste en células pequeñas, uniformes, redondas y azules que se disponen periféricamente alrededor de un lumen central. Además, pueden utilizarse tinciones inmunohistoquímicas en la biopsia para detectar marcadores neuroendocrinos específicos o moléculas exclusivas de las células neuroendocrinas. Algunos marcadores de alto rendimiento que puede encontrar en una pregunta de examen son la cromogranina A, la calcitonina, la enolasa neuronal específica y la sinaptofisina.

Profundizaremos ahora en algunos de los tumores neuroendocrinos del tracto gastrointestinal de mayor rendimiento. Entre ellos se encuentran los tumores carcinoides y los tumores de células de los islotes pancreáticos.

Empecemos por los tumores carcinoides, que surgen con mayor frecuencia en el intestino delgado, y especialmente en el íleon, seguido del recto. La tercera localización más habitual es el apéndice, pero tenga en cuenta que es la que más gusta a los examinadores Y una localización extraintestinal rara, pero frecuentemente probada, son los pulmones. Las células tumorales carcinoides suelen segregar serotonina, histamina y bradicinina. Para sus exámenes, recuerde que cuando un tumor carcinoide se localiza en los intestinos, estas hormonas se segregan en el torrente sanguíneo venoso portal, que las lleva al hígado. Una vez allí, estas hormonas se metabolizan en compuestos inactivos, por lo que no causan efectos relacionados con las hormonas.

Sin embargo, hay que tener en cuenta que los tumores carcinoides pueden metastatizar al hígado. En este caso, el tumor metastásico segrega las hormonas directamente en las venas hepáticas, eludiendo el metabolismo hepático. Esto permite que las hormonas permanezcan activas y se desplacen a distintas partes del cuerpo, provocando en última instancia efectos relacionados con las hormonas.

Uno de los principales efectos causados por la histamina y la bradicinina es la vasodilatación cutánea, o dilatación de los vasos sanguíneos de la piel. Por otra parte, la serotonina puede desencadenar broncoconstricción, en la que las vías respiratorias se estrechan, junto con secreción de líquido gastrointestinal y peristaltismo, o contracción de la pared intestinal que hace avanzar los alimentos. La serotonina también puede causar fibrosis o engrosamiento de las válvulas cardiacas, y afecta con mayor frecuencia al lado derecho del corazón. Esto puede provocar insuficiencia de la válvula tricúspide, en la que esta no se cierra correctamente, por lo que la sangre puede escapar del ventrículo derecho a la aurícula derecha durante la sístole; así como estenosis de la válvula pulmonar, en la que esta no se abre correctamente para permitir el flujo de sangre de la aurícula derecha al ventrículo derecho durante la diástole, por lo que se acumula. Por el contrario, recuerde que el corazón izquierdo no suele verse afectado. Esto se debe a que la serotonina se inactiva en los vasos pulmonares antes de llegar al corazón izquierdo. La fibrosis también puede afectar a los mesenterios abdominales y a la zona retroperitoneal, donde puede causar obstrucción ureteral y alterar la función renal. Otro dato importante para sus exámenes es que la serotonina se fabrica a partir del aminoácido triptófano. Esto significa que el aumento de la síntesis de serotonina por los tumores carcinoides podría reducir la cantidad de triptófano disponible para producir niacina o vitamina B3.

Todos estos efectos relacionados con las hormonas causan síntomas que se denominan colectivamente síndrome carcinoide. El síndrome carcinoide se manifiesta más comúnmente con episodios de rubor, que implican un enrojecimiento y un calor repentinos en la piel de la cara, el cuello y la parte superior del tórax, que suelen ir acompañados de picor. Estos episodios suelen desencadenarse por el alcohol o el estrés emocional. Os dejamos unos apuntes clave: Otros síntomas clave del síndrome carcinoide son la disnea o falta de aire y las sibilancias, que son un silbido en el pecho, así como la diarrea acuosa y el dolor abdominal. Además, la fibrosis de las válvulas cardiacas derechas puede manifestarse como síntomas de insuficiencia cardiaca derecha, como edema periférico o en la parte inferior de las piernas, y como ascitis, que es cuando se acumula líquido en la cavidad peritoneal. Por último, la carencia de niacina puede provocar pelagra. Esta enfermedad se manifiesta con una tríada clásica de las 3D: Diarrea, Demencia y Dermatitis. Es preciso tener en cuenta que esta dermatitis se presenta con lesiones cutáneas ásperas, escamosas y, a veces, hiperpigmentadas.

El diagnóstico del síndrome carcinoide se basa en análisis de sangre, que pueden mostrar niveles elevados de serotonina e histamina. Para sus exámenes, es importante recordar que el metabolismo de la serotonina en el hígado da lugar a un subproducto llamado 5-hidroxiindolacético, o 5-HIAA, que puede detectarse en la sangre o la orina. Otro hallazgo importante son las rosetas prominentes en la biopsia, que son características de los tumores carcinoides.

El tratamiento de los tumores carcinoides consiste en la resección quirúrgica del tumor carcinoide primario en el intestino y de los tumores metastásicos en el hígado. Para mantener bajo control los síntomas del síndrome carcinoide, las personas pueden tomar análogos de la somatostatina, como la octreotida, que inhiben la liberación de hormonas de las células neuroendocrinas. Si los análogos de la somatostatina fracasan, pueden combinarse con inhibidores de la triptófano hidroxilasa, como el telotristat, que inhiben la síntesis de serotonina a partir del triptófano.

Veamos ahora los tumores de células de los islotes pancreáticos. El páncreas contiene pequeñas agrupaciones de células neuroendocrinas denominadas islotes de Langerhans, compuestas principalmente por células beta que segregan insulina, células alfa que segregan glucagón y células delta que segregan somatostatina. Además, hay algunos tipos celulares poco frecuentes que se encuentran dispersos en los islotes de Langerhans, como las células D1, que segregan péptido intestinal vasoactivo, o VIP, y las células G, que segregan gastrina.

Los tumores de células de los islotes pancreáticos suelen producirse en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple o MEN de tipo I, que es una enfermedad genética que suele surgir de una mutación en el gen MEN1, que es un gen supresor de tumores. Para sus exámenes, recuerde que la MEN I se caracteriza por el desarrollo de tumores benignos o malignos de la hipófisis, la glándula paratiroides y el páncreas. En función de la célula de origen, los tumores de células de los islotes pancreáticos más frecuentes son los insulinomas, los glucagonomas, los somatostatinomas, los VIPomas y los gastrinomas.

Empecemos con los insulinomas, que surgen de las células beta. Normalmente, las células beta producen insulina dividiendo una molécula precursora, llamada proinsulina, en insulina y péptido C. La insulina reduce la glucosa en sangre al aumentar su absorción por los tejidos, especialmente los músculos esqueléticos y el tejido adiposo o graso. En el caso del insulinoma, los niveles anormalmente altos de insulina provocan hipoglucemia, o niveles bajos de glucosa en sangre. Esto provoca diversos síntomas, como pérdida de conciencia, sudoración y temblores. Para sus exámenes, debe conocer los tres criterios que sugieren que la hipoglucemia se debe a un insulinoma, llamados colectivamente tríada de Whipple. En primer lugar, los síntomas de hipoglucemia se presentan en episodios, especialmente durante los períodos de ayuno o después de un ejercicio intenso. En segundo lugar, el nivel bajo de glucosa en sangre se mide en el momento en que aparecen los síntomas. Y en tercer lugar, los síntomas desaparecen en cuanto los niveles de glucosa vuelven a la normalidad.

Para el diagnóstico del insulinoma, es importante medir los niveles sanguíneos de insulina y péptido C. Esto nos permite distinguir entre la hipoglucemia causada por un insulinoma y la hipoglucemia debida a la insulina exógena inyectada. Los niveles elevados de insulina y de péptido C apuntan a un insulinoma. Por otro lado, la concentración alta de insulina, pero con péptido C bajo, significa que la hipoglucemia se debe a la insulina exógena. Esto se debe a que la insulina exógena suprime la producción de insulina endógena, junto con el péptido C.

El tratamiento definitivo del insulinoma es la extirpación quirúrgica del tumor. Si no se puede realizar la cirugía, se pueden administrar medicamentos como el diazóxido, o análogos de la somatostatina, como la octreotida, para inhibir la liberación de insulina de las células beta.

El glucagonoma surge de las células alfa que segregan la hormona glucagón. Normalmente, el glucagón provoca la descomposición de las proteínas en aminoácidos, que luego se utilizarán en el hígado para fabricar glucosa mediante un proceso denominado gluconeogenia. Con el glucagonoma, hay una sobreproducción de glucagón, que en última instancia conduce a hiperglucemia o glucosa alta en sangre.